Илсира р-р д/п/к введ 180мг/мл шпр №2

Инструкция по применению

• Описание

  Иммунодепрессивный препарат. Антагонист рецепторов интерлейкинов.

• Показания к применению

  Новая коронавирусная инфекция (COVID-19)

  • патогенетическая терапия синдрома высвобождения цитокинов при тяжелом течении новой коронавирусной инфекции (CОVID-19).

  Ревматоидный артрит

  • ревматоидный артрит умеренной или высокой степени активности у взрослых с отсутствием адекватного ответа на терапию одним или несколькими болезнь-модифицирующими противоревматическими препаратами, в т.ч. для торможения рентгенологической прогрессии. Левилимаб применяется в комбинированной терапии с метотрексатом и/или другими синтетическими базисными противовоспалительными препаратами.

• Противопоказания
  • Гиперчувствительность к левилимабу, а также к любому из вспомогательных веществ препарата;
  • клинически значимые активные инфекции, включая туберкулез;
  • сепсис, обусловленный патогенами, отличными от COVID-19;
  • вирусный гепатит В;
  • нейтропения менее 0.5×10⁹/л;
  • тромбоцитопения менее 50×10⁹/л;
  • повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 5 раз;
  • печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью);
  • почечная недостаточность тяжелой степени и в терминальной стадии (СКФ менее 30 мл/мин);
  • детский и подростковый возраст до 18 лет;
  • беременность;
  • период грудного вскармливания;
  • комбинированное применение с ингибиторами ФНОα или применение в течение 1 месяца после терапии моноклональными антителами к ФНОα.

  С осторожностью

  Следует соблюдать осторожность при назначении левилимаба следующим категориям пациентов:

  • с хроническими и рецидивирующими инфекциями или с указаниями в анамнезе на них;
  • с сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию инфекций;
  • в периоде ранней реконвалесценции после тяжелых и среднетяжелых инфекционных заболеваний;
  • после недавно проведенной вакцинации живыми аттенуированными вакцинами;
  • с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью);
  • с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ <60 мл/мин и ≥30 мл/мин);
  • с дивертикулитом, дивертикулезом и язвенным поражением органов ЖКТ, в т.ч. в анамнезе, в связи с риском перфорации ЖКТ;
  • с демиелинизирующими заболеваниями;
  • у получающих иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов.

  В связи со способностью левилимаба подавлять реакции острой фазы воспаления следует проявлять особую осторожность в отношении раннего выявления инфекционных заболеваний на фоне терапии.

  В связи с ограниченными данными клинических исследований о применении левилимаба у пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам этой возрастной группы.

• Условия хранения

  Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°С; не замораживать.

• Особые указания

  Серьезные инфекции

  Наличие таких потенциально тяжелых инфекций как ВИЧ, активный гепатит В, сифилис, туберкулез, относится к противопоказаниям для назначения левилимаба. Левилимаб не следует применять у пациентов с активным течением инфекционных заболеваний, включая локализованные инфекции. Учитывая иммуносупрессивное действие левилимаба, терапия этим препаратом потенциально может приводить к обострению хронических инфекций и повышению риска первичного инфицирования.

  При реактивации гепатита В или развитии серьезных инфекций терапию левилимабом следует прекратить и назначить соответствующую этиотропную терапию.

  Соблюдение осторожности требуется в отношении пациентов с рецидивирующими инфекционными заболеваниями в анамнезе, а также лиц, имеющих факторы риска развития инфекций в виде сопутствующих заболеваний или сопутствующей терапии.

  С учетом подавления левилимабом реакций острой фазы воспаления симптомы инфекционного заболевания могут быть стерты, что следует учитывать при раннем выявлении серьезных инфекций у пациентов, получающих препарат Илсира^®. При появлении любых симптомов, свидетельствующих о развитии инфекционного заболевания на фоне применения левилимаба, пациенту следует немедленно обратиться к врачу для своевременной диагностики и назначения терапии.

  Туберкулез

  Пациентам с активным туберкулезом терапия препаратом Илсира^® противопоказана. Перед назначением препарата Илсира^® и в ходе терапии необходимо проводить стандартный скрининг на туберкулез. Пациентам с латентным туберкулезом рекомендуется пройти стандартный курс противотуберкулезной терапии перед началом терапии препаратом Илсира^®.

  Лабораторные показатели

  Нейтропения. В клинических исследованиях препарата Илсира^® отмечалось снижение числа нейтрофилов. При длительной терапии пациентов с ревматоидным артритом снижение АЧН не сопровождалось более высокой частотой развития инфекций, в т.ч. серьезных. Следует соблюдать осторожность при лечении препаратом Илсира^® пациентов с АЧН <2×10⁹/л. При снижении АЧН <0.5×10⁹/л терапию препаратом Илсира^® следует отменить. Следует оценивать число нейтрофилов через 4-8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

  Тромбоцитопения. В клинических исследованиях препарата Илсира^® отмечалось снижение числа тромбоцитов. При длительной терапии пациентов с ревматоидным артритом снижение числа тромбоцитов не сопровождалось развитием кровотечений. Следует соблюдать осторожность при назначении терапии препаратом Илсира^® при числе тромбоцитов ниже 100×10³/мкл. Лечение не рекомендуется при числе тромбоцитов <50×10³/мкл. Следует оценивать число тромбоцитов через 4-8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

  Ферменты печени. В клинических исследованиях препарата Илсира^® отмечалось повышение активности печеночных трансаминаз без признаков печеночной недостаточности. Частота возникновения подобных изменений может возрастать при совместном использовании с препаратами, обладающими потенциальным гепатотоксическим действием (например, метотрексатом, антибактериальными препаратами и другими). Следует соблюдать осторожность при назначении терапии препаратом Илсира^® у пациентов с показателями АЛТ или АСТ, превышающими ВГН более чем в 1.5 раза. Следует оценивать показатели активности печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ) через 4-8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

  Изменение показателей липидного обмена. В клинических исследованиях препарата Илсира^® отмечалось повышение концентрации липидов (холестерин общий и/или триглицериды). Следует оценивать показатели липидного обмена через 4-8 недель после начала терапии левилимабом, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. При ведении пациентов с гиперлипидемией следует учитывать национальные рекомендации.

  Реакции гиперчувствительности

  При применении левилимаба потенциально возможно развитие реакции гиперчувствительности. В рамках проведенных клинических исследований препарата Илсира^® анафилактических реакций и реакций гиперчувствительности не зарегистрировано. Однако при использовании других ингибиторов рецепторов ИЛ-6 регистрировались крапивница и другие реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксия. При возникновении анафилактических или других серьезных аллергических реакций применение препарата Илсира^® следует немедленно прекратить и начать соответствующую симптоматическую терапию.

  Наличие алкогольной или наркотической зависимости

  Наличие алкогольной или наркотической зависимости, а также психических расстройств может стать причиной несоблюдения пациентом графика лечения левилимабом, что, в свою очередь может привести к снижению эффективности терапии. Необходимо более тщательное наблюдение за пациентами с указанными состояниями в связи с отсутствием результатов клинических исследований у данной категории пациентов и возможностью повышенного риска развития гепатотоксичности и других неблагоприятных последствий.

  Иммуногенность

  В ходе клинических исследований препарата Илсира^®, в т.ч. при долгосрочном (в течение года) лечении ревматоидного артрита, выработки связывающих антител к левилимабу выявлено не было.

  Пациенты в возрасте старше 65 лет

  Данные об эффективности и безопасности препарата у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничены. Не предполагается наличия существенных возрастных различий в распределении и выведении препарата.

  Пациенты с нарушениями функции почек и печени

  Эффективность и безопасность препарата у данной категории пациентов не изучались.

  Использование в педиатрии

  Исследование эффективности и безопасности препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не проводилось.

  Вакцинация

  Не следует проводить иммунизацию живыми аттенуированными вакцинами в ходе лечения препаратом Илсира^®, т.к. клиническая оценка безопасности данного взаимодействия в рамках клинических исследований не проводилась. Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами до начала терапии препаратом Илсира^®, а также интервал между вакцинацией и началом терапии должны соответствовать действующим клиническим рекомендациям.

  Демиелинизирующие заболевания

  С учетом данных по профилю безопасности препаратов класса ингибиторов рецепторов ИЛ-6 следует соблюдать осторожность при применении левилимаба у пациентов с демиелинизирующими заболеваниями. Необходимо тщательно контролировать появление симптомов, указывающих на развитие демиелинизирующего заболевания ЦНС, несмотря на то, что способность левилимаба вызывать демиелинизирующие заболевания ЦНС в настоящее время не установлена.

• Способ применения и дозы

  Для п/к введения.

  Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.

  Применение левилимаба должно осуществляться под контролем врача. В случае длительного применения препарата, в частности для терапии ревматоидного артрита, если врач считает это возможным, после соответствующего обучения технике п/к инъекций пациенты могут самостоятельно вводить себе препарат.

  Препарат вводят п/к с помощью преднаполненного шприца в область передней брюшной стенки (отступая не менее 5 см от пупка), передней и боковой поверхности бедра или средней трети наружной части плеча.

  Не следует вводить препарат в места с поврежденной или измененной кожей (с наличием уплотнений, покраснений, новообразований, гиперпигментаций или повышенной чувствительности).

  С целью патогенетической терапии синдрома высвобождения цитокинов при тяжелом течении новой коронавирусной инфекции (CОVID-19) рекомендуемая доза препарата Илсира^® составляет 324 мг однократно в виде двух п/к инъекций по 162 мг каждая. В случае недостаточного эффекта первой дозы левилимаба возможно повторное введение препарата через 48–96 ч в дозе 324 мг в виде двух п/к инъекций по 162 мг каждая. Решение о необходимости повторного введения принимается исключительно врачом.

  Для терапии ревматоидного артрита рекомендуемая доза препарата Илсира^® составляет 162 мг 1 раз в неделю.

  При развитии нежелательных явлений в ходе терапии ревматоидного артрита, связанных с изменением лабораторных показателей, следует провести коррекцию дозы и режима введения в соответствии с рекомендациями в таблицах 1, 2 и 3.

  Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы при повышении активности печеночных ферментов АЛТ или АСТ

  Значение показателя АЛТ или АСТ	Рекомендации
  Превышение ВГН в 1-3 раза	При необходимости провести коррекцию дозы одновременно принимаемых препаратов, обладающих гепатотоксическим эффектом (базисных противовоспалительных препаратов, антибактериальных средств, иммуномодулирующих препаратов). При устойчивом повышении активности трансаминаз в данном диапазоне снизить частоту инъекций препарата Илсира® до 1 раза в 2 недели или прервать терапию препаратом Илсира® до нормализации показателей АЛТ и АСТ. Возобновить терапию препаратом в дозе 162 мг с частотой введения 1 раз в 2 недели или 1 раз в неделю в соответствии с клинической необходимостью.
  Превышение ВГН в 3-5 раз	Следует отменить лечение препаратом Илсира® до снижения уровня показателя менее чем в 3 раза превышающего ВГН. Далее следовать вышеуказанным рекомендациям для превышения ВГН в 1-3 раза. При сохранении уровня показателя более чем в 3 раза превышающего ВГН, отменить терапию препаратом Илсира®.
  Превышение более чем в 5 раз	Следует прекратить лечение препаратом Илсира®.

  Таблица 2. Рекомендации по коррекции дозы при снижении абсолютного числа нейтрофилов (АЧН)

  Значение показателя (число клеток × 109/л)	Рекомендации
  АЧН >1	Дозу препарата Илсира® оставить без изменений.
  АЧН 0.5–1	Следует прервать лечение препаратом Илсира®. При повышении АЧН до 1×109/л и выше рассмотреть возобновление терапии препаратом в рекомендуемой дозе в соответствии с клинической необходимостью.
  АЧН <0.5	Следует прекратить лечение препаратом Илсира®.

  Таблица 3. Рекомендации по коррекции дозы при снижении количества тромбоцитов

  Значение показателя (число клеток × 109/л)	Рекомендации
  50-100	Следует прервать лечение препаратом Илсира®. При увеличении количества тромбоцитов до 100×109/л и выше рассмотреть возобновление терапии препаратом Илсира® в дозе 162 мг с частотой введения 1 раз в 2 недели и увеличить частоту введений до 1 раза в неделю в соответствии с клинической необходимостью.
  <50	Следует прекратить лечение препаратом Илсира®.

  Пропуск дозы при терапии ревматоидного артрита

  При пропуске очередного введения по любой причине инъекция препарата Илсира^® должна быть произведена как можно быстрее. Новый отсчет для даты следующего введения начинают с момента фактически проведенной инъекции препарата Илсира^®.

  Указания по применению

  Подготовка к проведению п/к инъекции

  • Тщательно вымойте руки.
  • Извлеките упаковку со шприцем из холодильника. Затем извлеките шприц с лекарственным препаратом из картонной пачки. Осмотрите шприц, а также лекарственный препарат, находящийся в нем. Нельзя использовать шприц в случае:
    • помутнения раствора, наличия в препарате посторонних видимых частиц;
    • изменения цвета;
    • повреждения любых частей шприца;
    • истечения срока годности (годен до…), указанного на картонной пачке, а также на этикетке шприца.

  

  

  • Оставьте шприц при комнатной температуре приблизительно на 25-30 мин. Не следует согревать шприц с препаратом каким-либо другим способом.
  • Подготовьте спиртовую салфетку/ватный тампон.

  На данном этапе не следует снимать колпачок шприца.

  Техника выполнения п/к инъекции препарата Илсира^® в преднаполненном шприце

  1. Выберите место инъекции (передняя брюшная стенка (отступая не менее 5 см от пупка), передняя и боковая поверхность бедра или средняя треть наружной части плеча (возможные места для инъекций закрашены на рисунке ниже)).

  

  2. Нельзя вводить препарат в место на коже, где имеется болезненность, покраснение, уплотнение или кровоподтек. Эти признаки могут указывать на наличие инфекции. Также не следует вводить препарат в места родинок, гиперпигментаций и шрамов.

  3. Место укола необходимо обработать спиртовой салфеткой круговыми движениями.

  

  4. Шприц не встряхивать.

  5. Снимите колпачок с иглы, не дотрагиваясь до иглы и избегая прикосновения к другим поверхностям.

  

  6. Одной рукой возьмите в складку обработанную кожу.

  

  7. В другую руку возьмите шприц, держа его градуированной поверхностью вверх. Введение препарата необходимо осуществлять под углом 45 или 90 градусов к поверхности кожи в зависимости от толщины кожи и выраженности подкожно-жирового слоя (у худощавых пациентов введение препарата осуществляется под углом 45 градусов, у пациентов с толщиной кожной складки более 1.5 см допустимо введение под углом 90 градусов).

  

  

  8. Одним быстрым движением полностью введите иглу в кожную складку.

  

  9. После введения иглы отпустите складку кожи.

  

  10. Введите весь раствор медленным постоянным надавливанием на поршень шприца в течение 2-5 сек.

  

  11. Когда шприц будет пустым, выньте иглу из кожи под тем же углом.

  12. Кусочком марли слегка прижмите область инъекции в течение 10 сек, но ни в коем случае не трите поверхность. Из места инъекции может выделиться небольшое количество крови. При желании можно воспользоваться пластырем.

  

  

  13. После инъекции шприц повторно не использовать.

  14. Вторую инъекцию препарата Илсира^® для достижения общей дозы 324 мг выполнить аналогичным образом.

  15. При последующих инъекциях следует менять место введения.

  Утилизация расходного материала

  Неиспользованный раствор препарата, использованные шприцы, салфетки/ватные тампоны и другие расходные материалы подлежат утилизации с применением закрывающегося контейнера, устойчивого к проколам для острых предметов из пластика или стекла.

  Не допускать хранения использованных шприцев в местах, доступных для детей.

• Передозировка

  Клинические данные о передозировке препарата Илсира^® отсутствуют. Максимальная переносимая доза левилимаба для человека не установлена. В клинических исследованиях при п/к введении левилимаба в максимальной суточной дозе 324 мг двукратно с интервалом 48-96 ч новых нежелательных реакций, изменяющих представление о профиле безопасности препарата, не зарегистрировано.

  Лечение: специфический антидот отсутствует; проводят симптоматическую терапию.

• Побочные действия

  В рамках проведенных клинических исследований у здоровых добровольцев, пациентов с ревматоидным артритом и тяжелым течением новой коронавирусной инфекции (COVID-19) препарат Илсира^® показал благоприятный профиль безопасности. Наиболее частыми нежелательными реакциями в проведенных клинических исследованиях были повышение активности АЛТ и АСТ, нейтропения и повышение уровня липидов в крови. Спектр зарегистрированных нежелательных явлений, связанных с применением препарата Илсира^®, был ожидаемым для класса ингибиторов рецепторов ИЛ-6. Летальных исходов, связанных с терапией препаратом Илсира^®, в ходе клинических исследований не было.

  В данной инструкции нежелательные реакции представлены в соответствии с международным словарем нежелательных реакций MedDRA. Ниже приведен перечень нежелательных реакций, зарегистрированных у пациентов, получавших левилимаб в рамках клинических исследований, и имеющих определенную, вероятную или возможную степень связи с приемом препарата. Частота указана с учетом следующих критериев: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (≤10000).

  Частота	Наименование реакции
  Инфекции и инвазии
  Нечасто	Вирусные инфекции дыхательных путей, пневмония, обострение хронического тонзиллита, латентный туберкулез, туберкулез легких
  Со стороны крови и лимфатической системы
  Часто	Нейтропения, лейкопения, лимфопения
  Нечасто	Тромбоцитопения
  Общие нарушения и реакции в месте введения
  Часто	Реакции в месте введения*
  Нечасто	Гиперчувствительность в месте инъекции
  Со стороны печени и желчевыводящих путей
  Нечасто	Токсический гепатит**
  Со стороны сосудов
  Нечасто	Повышение АД, в т.ч. изолированное повышение систолического и диастолического АД
  Лабораторные и инструментальные данные
  Очень часто	Повышение активности АЛТ, АСТ
  Часто	Повышение концентрации холестерина и триглицеридов крови, повышение содержания билирубина крови, положительный результат анализа высвобождения интерферона гамма
  Нечасто	Положительный результат внутрикожного диагностического теста на туберкулез, увеличение массы тела

  * В клинических исследованиях регистрировались местные реакции в виде эритемы и кожного зуда.

  ** Данное НР проявлялось повышением АСТ и АЛТ и не сопровождалось другими симптомами токсического гепатита на фоне множественной лекарственной терапии.

  Также в ходе клинической разработки регистрировались единичные нежелательные явления, для которых в настоящее время связь с применением левилимаба не установлена достоверно: воспаление очага кожного поражения, анемия, лимфаденит, лимфоцитоз, повышение концентрации глюкозы в крови, отклонение от нормы процедуры визуализации легких, снижение активности АСТ.

  С учетом известного профиля безопасности препаратов класса ингибиторов рецепторов ИЛ-6 в качестве нарушений со стороны иммунной системы возможны реакции гиперчувствительности, несмотря на то, что во время клинических исследований препарата левилимаб реакции гиперчувствительности зарегистрированы не были.

• Состав

  Активное вещество:

  	1 мл	1 шприц (0.9 мл)
  левилимаб	180 мг	162 мг

  Вспомогательные вещества: натрия ацетата тригидрат - 0.392 мг, глицин - 6.8 мг, маннитол - 20.7 мг, кислота уксусная ледяная - до pH 5.0, вода д/и - до 0.9 мл.

• Взаимодействие

  Сведений о наличии неблагоприятного лекарственного взаимодействия левилимаба с другими лекарственными препаратами до настоящего времени не получено.

  Смешивание препарата с другими лекарственными средствами строго запрещено.

• Фармакокинетика

  Всасывание и распределение

  При однократном п/к введении левилимаба наблюдается дозозависимый рост его концентрации в сыворотке крови. После введения препарат начинает обнаруживаться в сыворотке крови пациентов через 2-12 ч, и его концентрация нарастает, достигая максимальных значений через 96 [72-168] ч. Дозы препарата, превышающие 2.0 мг/кг, продемонстрировали двухфазный характер увеличения концентрации: первый пик наблюдался в период 48-72 ч, второй – к 168 ч с последующим снижением до неопределяемых значений к 70 дню.

  После однократного п/к введения препарата в дозе 162 мг C_max левилимаба в сыворотке крови составляла 17543 [10975; 28323] нг/мл, а значения показателя "площади под кривой концентрация–время", рассчитанной в период 0-168 ч (AUC_0-168) – 1866231 [1297632-3719014] нг/мл×ч.

  При многократном введении левилимаба пациентам с ревматоидным артритом значения суммарной площади под кривой концентрация–время, рассчитанной в период 0-2016 ч после введения (AUC_0-2016), составили 189580779 [134794695; 230680771] нг/мл×ч при введении 1 раз в неделю и 50763951 [34465213,5; 65810194,5] нг/мл×ч при введении 1 раз в 2 недели. Показатель С_max-mult при повторных введениях нарастал и достигал значений 201024 [151563-246408] нг/мл при еженедельном введении препарата и 51570 [37201-71740] нг/мл при введении 1 раз в 2 недели. При этом T_max составляло 1848 [1512; 2016] ч при еженедельном введении препарата и 1848 [1512; 1848] ч при введении 1 раз в 2 недели соответственно. Стационарный V_d составил 7871.029 [4226.795; 13363.547] мл при введении препарата 1 раз в неделю и 7130.453 [5532.978; 11387.959] мл при введении 1 раз в 2 недели.

  При повторных введениях отмечается накопление препарата, с ростом C_max в 6.5-14.2 раза при еженедельном введении и в 1.9-4.2 раза при введении препарата 1 раз в 2 недели. Коэффициент кумуляции (AR) составил 10.932 [6.446; 14.178] для еженедельного введения препарата и 2.593 [1.902; 4.164] для введения 1 раз в 2 недели.

  Таким образом, у пациентов с ревматоидным артритом многократное п/к введение левилимаба 1 раз в неделю обеспечивает более высокую сывороточную концентрацию и экспозицию по сравнению с введением 1 раз в 2 недели.

  Выведение

  Общий клиренс (Cl) левилимаба после однократного введения в дозе 2.2 мг/кг составил 35.288±11.7 мл/ч, а в дозе 2.9 мг/кг показатель Cl – 25.974±1.1 мл/ч. T_1/2 однократной п/к дозы 2.9 мг/кг составил 133.683 [92.754; 197.197] ч. Значения показателей, характеризующих период элиминации, обладают дозозависимостью (показатели среднего времени пребывания препарата в организме (MRT) и T_1/2 нарастают с увеличением введенной дозы, а Cl – снижается), что говорит о нелинейной фармакокинетике препарата, обусловленной мишень-опосредованными распределением и элиминацией.

  Фармакокинетика у особых групп пациентов

  Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью: специальных исследований у данной категории пациентов не проводилось; фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

  Пациенты в возрасте старше 65 лет: фармакокинетические данные у лиц в возрасте старше 65 лет отсутствуют.

• Фармакодинамика

  Левилимаб – рекомбинантное моноклональное антитело к рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) подкласса IgG₁. Левилимаб связывается и блокирует как растворимые (рИЛР), так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (мИЛ6Р). Блокада обеих форм рецептора позволяет предотвратить реализацию ИЛ-6-ассоциированного провоспалительного каскада, препятствует активации антигенпрезентирующих клеток, В- и Т-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов, эндотелиальных клеток и фибробластов, и избыточной продукции других провоспалительных цитокинов. ИЛ-6 является ключевым элементом синдрома массивного высвобождения цитокинов (синдрома "цитокинового шторма", гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза или синдрома активации макрофагов), который может привести к острому респираторному дистресс-синдрому, полиорганной недостаточности и являться причиной летального исхода. Массивное высвобождение цитокинов ("цитокиновый шторм") наблюдается у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая деплецирующие агенты (в частности моноклональные антитела к рецепторам Т- и В-лимфоцитов), а также при тяжелых инфекционных заболеваниях, в т.ч. у пациентов с COVID-19. Высокий уровень ИЛ-6 в крови ассоциирован с более тяжелым течением новой коронавирусной инфекции и выраженными изменениями легких, что обусловливает потребность в интенсивной терапии и увеличивает риск летального исхода при COVID-19. ИЛ-6 – единственный цитокин, непосредственно индуцирующий синтез острофазовых белков в гепатоцитах: С-реактивного белка (СРБ), фибриногена, сывороточного амилоидного белка А – SAA, гепсидина, лептина. Кроме того, ИЛ-6 участвует в активации и поддержании местных воспалительных реакций (образование паннуса в синовии, стимуляция остеокластогенеза – эрозии хрящевой ткани, остеопороз), что наблюдается в патогенезе ревматоидного артрита.

  Специфическая противовоспалительная активность левилимаба продемонстрирована в тестах in vitro и in vivo. Левилимаб оказывает антипролиферативное действие на культуру клеток DS-1, вызывая дозозависимое ингибирование роста клеток. На модели коллаген-индуцированного артрита у яванских макак (Macaca fascicularis) многократное (1 раз в неделю в течение 7 недель) п/к введение левилимаба сопровождается снижением выраженности воспалительной реакции в суставах, что подтверждено при гистологическом исследовании (значимое снижение выраженности воспалительных и дегенеративных изменений хрящевой ткани).

  Изменение параметров фармакодинамических маркеров (нарастание концентрации рИЛ6Р, насыщение мИЛ6Р, нарастание концентрации ИЛ-6) свидетельствует о высокоэффективной дозозависимой нейтрализации препаратом левилимаб обеих форм рецептора ИЛ-6, что в свою очередь сопровождается быстрым и выраженным снижением сывороточной концентрации СРБ, отражающим эффективное подавление воспалительного процесса. В клинических исследованиях левилимаба продемонстрировано блокирование до 90% мембранных рецепторов к ИЛ-6 в течение первых двух часов от момента однократного п/к введения препарата в дозе 1.6 мг/кг и более.

• Применение при беременности и кормлении грудью

  Беременность

  Исследований влияния на плод у беременных женщин не проводилось. Известно, что моноклональные антитела могут проникать через плацентарный барьер. Препарат Илсира^® противопоказан к применению во время беременности. Женщины детородного возраста и их половые партнеры должны использовать эффективные средства контрацепции в период проведения терапии левилимабом.

  Период грудного вскармливания

  Неизвестно, проникает ли левилимаб в грудное молоко. Учитывая то, что иммуноглобулины класса G, к которым относится левилимаб, могут выделяться с грудным молоком, препарат Илсира^® противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

  Фертильность

  Данные о влиянии препарата на фертильность у людей отсутствуют.

• Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
  Отсутствуют данные о влиянии препарата Илсира^® на способность управлять транспортными средствами и работать с машинами и/или механизмами. Учитывая то, что при терапии другими ингибиторами рецептора ИЛ-6 отмечались эпизоды головокружения, пациентам, испытывающим головокружение при применении препарата Илсира^®, не рекомендуется управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.