Гемцитабин-Медак лиофил д/р-ра д/инф 1500мг/мл фл №1

Инструкция по применению

• Описание

  Противоопухолевое средство - антиметаболит

• Показания к применению
  • Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином или карбоплатином, а также в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2.
  • Нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы в составе комбинированной терапии с паклитакселом после проведения неоадъювантной и/или адъювантной терапии с включением антрациклинов при от­сутствии противопоказаний к их назначению.
  • Местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточников, уретры).
  • Местнораспространенный или метастатический эпителиальный рак яичников в качестве монотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе платиносодержащих препаратов.
  • Местнораспространенный или метастатический рак поджелудочной железы.
  • Местнораспространенный или метастатический рак шейки матки.
  • Рак желчевыводящих путей.

  Показана эффективность гемцитабина при распространенном мелкоклеточном раке легкого и распространенном рефрактерном раке яичка.
  

• Противопоказания
  • Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогатель­ных веществ;
  • беременность;
  • период кормления грудью;
  • детский возраст до 18 лет (отсутствие достаточных данных по эффективности и безопасности).

• Условия хранения
  В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
  Хранить в недоступном для детей месте.
  

• Особые указания
  Лечение гемцитабином можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.
  
  Увеличение длительности инфузии и частоты введения препарата приводит к увеличению токсичности.
  
  Гематологическая токсичность
  Гемцитабин может угнетать функцию костного мозга, что проявляется в виде лейкопе­нии, тромбоцитопении и анемии.
  Перед каждым введешюм гемцитабина необходимо контролировать количество тромбоци­тов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. При признаках угнетения функции костного мозга, вызванного препаратом, необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу.
  Обычно подавление функции костного мозга носит кратковременный характер, не требует снижения дозы и редко приводит к необходимости прерывания лечения. Показатели периферической крови могут продолжать ухудшаться после прерывания терапии гемцитабином.
  У пациентов с нарушенной функцией кроветворения лечение следует начинать с осторожностью.
  При применении гемцитабина в комбинации с дру­гими противоопухолевыми химиопрепаратами необходимо учитывать риск кумулятив­ного подавления функции костного мозга.
  
  Недостаточность функции печени и почек
  Необходимо проводить регулярное обследование больного и оценку функции почек и пе­чени (включая вирологические тесты).
  У пациентов с печеночной недостаточностью или с нарушением функции почек гемци­табин следует применять с осторожностью ввиду отсутствия четких рекомендаций по дозированию препарата у пациентов этих групп.
  Введение гемцитабина при метастазах в печени, гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени увеличивает риск развития печеночной недостаточности.
  У пациентов, получающих гемцитабин, редко выявляют клинические симптомы гемо­литико-уремического синдрома (ГУС). При появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение концентрации гемоглоби­на с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение сывороточной концентрации били­рубина, креатинина, азота мочевины или повышение активности лактатдегидрогеназы, гемцитабин должен быть отменен.
  Даже при отмене терапии почечная недостаточность может оказаться необратимой, что потребует проведение гемодиализа.
  
  Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии
  Очень редко у пациентов, которые получали гемцитабин в режиме монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии, наблюдался синдром задней обратимой лей­коэнцефалопатии (СЗОЛ) с потенциально серьезными последствиями.
  Наиболее часто у пациентов, получавших гемцитабин с проявлениями СЗОЛ, встречаются острое по­вышение артериального давления и судороги, также возможны головная боль, летар­гия, спутанность сознания, слепота.
  Диагноз СЗОЛ подтверждается МРТ (магнитно-резонансной томографией).
  СЗОЛ обычно обратим в случае проведения соответствую­щих терапевтических мер. Если во время терапии гемцитабином развивается СЗОЛ, необходимо отменить применение препарата и проводить поддерживающие мероприя­тия, включая контроль артериального давления и противосудорожную терапию.
  
  Сердечно-сосудистые заболевания
  В связи с риском развития сердечных и/или сосудистых нарушений, вызванных приме­нением гемцитабина, лечение пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе должно проводиться с особыми мерами предосторожности.
  
  Синдром повышенной проницаемости капилляров
  Очень редко у пациентов, получавших гемцитабин в качестве монотерапии или в соче­тании с другими химиотерапевтическими препаратами, наблюдался синдром повышен­ной проницаемости капилляров. При его выявлении на ранних сроках и принятии адекватных мер, состояние обычно поддается коррекции, но были зарегистрированы и смертельные случаи. Это состояние характеризуется системным повышением проница­емости капилляров и переходом внутрисосудистой жидкости и белков в интерстици­альное пространство. Клинические признаки включают в себя генерализованные отеки, увеличение массы тела, гипоальбуминемию, выраженное снижение артериального давления, острую почечную недостаточность и отек легких.
  Если во время терапии гемци­табином развивается синдром повышенной проницаемости капилляров, необходимо прекратить применение гемцитабина и проводить поддерживающую терапию.
  Синдром повышенной проницаемости капилляров может развиться в поздних циклах химиоте­рапии, в литературе описывается его связь с острым респираторным дистресс-синдромом.
  
  Заболевания легких
  В ходе терапии гемцитабином выявляют связанные с введением препарата нарушения функции легких, в некоторых случаях тяжелой степени выраженности (такие как отек легких, интерстициальный пневмонит или острый респираторный дистресс-синдром).
  При развитии этих эффектов следует решить вопрос об отмене терапии гемцитабином и начать соответствующее лечение. Этиология этих эффектов неизвестна. При раннем проведении поддерживающих мероприятий возможно улучшение состояния.
  
  Сопутствующая лучевая терапия
  Риск кожных реакций возрастает при наличии лучевой терапии в анамнезе.
  В зависимости от степени токсичности дозу препарата можно снижать ступенчато в ходе каждого цикла или с началом нового цикла лечения.
  
  Фертильность
  Во время лечения и в течение 6-и месяцев после окончания терапии гемцитабином сле­дует использовать надежные методы контрацепции.
  В случае наступления беременности на фоне лечения препаратом пациентке следует проинформировать об этом своего лечаще­го врача.
  В исследованиях фертильности на самцах мышей показано, что применение гемцитабина вызывает гипосперматогенез. Мужчинам, получающим гемцитабин, рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском бесплодия.
  
  Пациенты, находящиеся на натриевой диете
  При лечении пациентов, находящихся на контролируемой натриевой диете, следует учитывать содержание в препарате натрия в следующих количествах:
  

  • флакон 200 мг Гемцитабина медак содержит 3,5 мг (< 1 ммоль) натрия,
  • флакон 1000 мг Гемцитабина медак содержит 17,5 мг (< 1 ммоль) натрия,
  • флакон 1500 мг Гемцитабина медак содержит 26,3 мг (< 1 ммоль) натрия.

• Способ применения и дозы
  Гемцитабин вводится внутривенно капельно в течение 30 минут.
  
  Приводимые ниже рекомендованные дозы могут быть скорректированы начиная со следую­щего цикла терапии или в течение цикла на основании оценки токсичности.
  
  Немелкоклеточный рак легкого (местнораспространенный или метастатический), первая линия терапии
  Монотерапия: рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.
  Комбинированная терапия с цисплатином: рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28- дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м2 в 1-й день цикла после инфузии гем­цитабина на фоне гипергидратации.
  Комбинированная терапия с карбоплатином: рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м2 или 1200 мг/м2 в 1 -й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Карбоплатин вводится из расче­та AUC (площадь под кривой "концентрация-время") 5,0 мг/мл/мин в 1-й день цикла после инфузии гемцитабина.
  
  Рак молочной железы (нерезектабельный, местиорецидивирующий или метастати­ческий)
  Комбинированная терапия с паклитакселом: в качестве терапии первой линии при про­грессировании заболевания после неоадъювантной и/или адъювантной терапии, включаю­щей ашращпстины, при отсутствии противопоказаний к ним.
  Паклитаксел вводится в дозе 175 мг/м2 внутривенно капельно в течение 3 ч в 1-й день каждого 21-дневного цикла с по­следующим введением гемцитабина. Рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла.
  Перед началом комбинированной терапии (гемцитабин + паклитаксел) абсолютное число гранулоцитов в крови у пациента должно быть не менее 1,5 х 109/л.
  
  Уротелиальный рак (рак мочевого пузыря (местнораспространенный, метастатиче­ский и поверхностный), почечной лоханки, мочеточника, мочеиспускательного канала)
  Монотерапия: рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.
  Комбинированная терапия с цисплатином: рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни в сочетании с цисплатином, который вводится в дозе 70 мг/м2 сразу по­сле инфузии гемцитабина в 1-й или во 2-й день каждого 28-дневного цикла. Клинические исследования показали, что при дозе цисплатина 100 мг/м2 наблюдается более выраженная миелосупрессия.
  
  Эпителиальный рак яичников (местнораспространенный или метастатический, ре­зистентный к производным платины)
  Монотерапия: рекомендованная доза препарата - 800-1250 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каж­дого 28-дневного цикла.
  Комбинированная терапия с карбоплатином: рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м2 в 1-й и 8-й дни в сочетании с карбоплатином, который вводится сразу после инфузии гемцитабина из расчета AUC 4,0 мг/мл/мин, в 1-й день каждого 21-дневного цикла.
  
  Рак поджелудочной железы
  Рекомендуемая доза препарата - 1000 мг/м2 1 раз в неделю в течение 7 недель с последу­ющим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.
  
  Рак шейки матки
  
  Комбинированная терапия
  При местнораспространённом раке при последовательной химиолучевой терапии (неоадъювантно) и при метастатическом раке гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м2 в 1-й день цикла на фоне гипергидратации перед введением гемцитабина.
  При местнораспространённом раке при одновременной химиолучевой терапии (неоадъювантно) гемцитабин вводится 1 раз в неделю за 1-2 ч до начала лучевой терапии в дозе 1250 мг/м2, непосредственно после введения цисплатина в дозе 40 мг/м2.
  
  Рак желчевыводящих путей
  Комбинированная терапия с цисплатином: цисплатин вводится в дозе 70 мг/м2 в 1-й день цикла на фоне гипергидратации с последующим введением гемцитабина. Гемци­табин вводится в дозе 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла.
  
  Коррекция дозы
  
  Коррекция дозы препарата в связи с явлениями гематологической токсичности
  Начало цикла терапии: независимо от показаний, перед каждым введением препарата необходимо оценивать число тромбоцитов и гранулоцитов в крови.
  Условием начала лечения является абсолютное количество гранулоцитов не менее 1,5 х 109/л и количество тромбоцитов не менее 100 х 109/л.
  
  Коррекция дозы препарата в связи с явлениями негематологической токсичности
  Для выявления негематологической токсичности должны проводиться периодический физикальный осмотр и контроль функций печени и почек.
  
  Доза препарата может быть уменьшена в каждом последующем цикле или в течение уже начатого цикла в зависи­мости от степени проявления токсичности у пациента.
  В случае тяжелой (3 или 4 сте­пень) негематологической токсичности, за исключением случаев тошноты/рвоты, тера­пию гемцитабином следует приостановить или снизить величину дозы в зависимости от решения лечащего врача. Решение о возобновлении лечения принимает врач.
  Данные по коррекции дозы цисплатина, карбоплатина и паклитаксела, применяемых в комби­нированной терапии с гемцитабином, приведены в Резюме характеристик этих препаратов.
  
  Способ введения
  Инфузионное введение гемцитабина обычно хорошо переносится пациентами и может про­водиться в амбулаторных условиях. В случае экстравазации инфузию прекращают и возоб­новляют введение препарата в другую вену. После введения гемцитабина необходимо про­водить тщательное наблюдение пациента в течение некоторого времени.
  
  Особые группы пациентов
  Пациенты с нарушением функции печени и почек: применять гемцитабин у пациентов с печёночной недостаточностью или с нарушенной функцией почек следует с осторожностью, так как достаточных данных по применению препарата у этой категории пациентов нет.
  Почечная недостаточность от легкой до умеренной степени выраженности (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.
  Пожилые пациенты (> 65 лет): гемцитабин хорошо переносится пациентами старше 65 лет. Специфические рекомендации по изменению дозы препарата для данной популяции отсут­ствуют.
  Дети (< 18 лет): гемцитабин не рекомендуется назначать детям в возрасте до 18 лет в связи с недостаточной информацией по безопасности и эффективности препарата в данной популяции.
  
  Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий
  В качестве растворителя следует использовать только 0,9% раствор натрия хлорида без консервантов.
  Совместимость препарата с другими веществами не изучалась, поэтому не рекомендуется смешивать приготовленный раствор гемцитабина с другими препаратами.
  Для приготовления раствора препарата во флакон медленно вводят необходимое коли­чество 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций (не менее количества, указанного в таблице ниже) и осторожно встряхивают флакон до полного растворения содержимого.
  
  Обращение с препаратом
  Необходимо соблюдать правила безопасного приготовления и обращения с цитотоксичными медицинскими препаратами, принятые в лечебном учреждении.
  С препаратом не должны работать беременные женщины. Приготовление раствора препарата должно производиться опытным персоналом в специально предназначенном помещении. Рабочая поверхность должна быть покрыта одноразовой впитывающей бумагой с пластиковым покрытием на обратной стороне.
  При работе необходимо использовать защитные очки, одноразовые перчатки, маску, одноразовый фартук. Необходимо использовать меры предосторожности, исключаю­щие случайное попадание препарата в глаза. В случае случайного контакта препарата с глазами необходимо немедленно тщательно промыть их водой.
  Следует аккуратно собирать инфузионную систему, избегая протечек (рекомендуется использовать соединители типа Луер лок). С целью снижения давления и избегания об­разования аэрозоля рекомендуется использовать иглы с отверстиями большого диаметра.
  В случае просыпания препарата или протечки его раствора уборку следует проводить с использованием защитных перчаток. При уборке экскрементов и рвотных масс следует соблюдать осторожность.
  
  Утилизация
  Весь неиспользованный препарат должен быть утилизирован.
  

• Передозировка
  Симптомы: миелосупрессия, парестезия, выраженная кожная сыпь.
  При введении гемцитабина в дозах до 5700 мг/м2 внутривенно капельно за 30 минут каж­дые 2 недели признаков передозировки не наблюдалось.
  Антидот для гемцитабина неизвестен.
  При подозрении на передозировку гемцитабина следует контролировать показатели крови и при необходимости назначить симптоматическую терапию.
  

• Побочные действия
  Побочные реакции, встречавшиеся чаще чем в единичных случаях, перечислены в со­ответствии со следующей градацией: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000).
  
  Инфекционные и паразитарные заболевания:
  

  • часто - инфекции; 
  • нечасто - сепсис.

  Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
  

  • очень часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения; 
  • часто - фебрильная нейтропения; 
  • нечасто - тромботическая микроангиопатия; 
  • очень редко - тромбоцитоз.

  Нарушения со стороны иммунной системы:
  

  • очень редко - анафилактическая реакция.

  Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
  

  • часто - анорексия.

  Нарушения со стороны системы желудочно-кишечного тракта:
  

  • очень часто - тошнота, рво­та, повышение активности "печеночных" ферментов аспартатаминотрансферазы (ACT), алантнаминотрансферазы (АЛТ) и щелочной фосфатазы; 
  • часто - диарея, стоматит, язвен­ное поражение слизистой оболочки полости рта, запор, повышение концентрации билиру­бина в сыворотке крови; 
  • нечасто - гепатотоксичность тяжелой степени выраженности, включая печеночную недостаточность, в некоторых случаях с летальным исходом; 
  • редко - повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ); 
  • очень редко - ишемический ко­лит.

  Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
  

  • очень часто - протеинурия лег­кой степени выраженности, гематурия; 
  • нечасто - почечная недостаточность; 
  • редко - по­вышение концентрации креатинина, мочевины и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) при гемолити­ко-уремическом синдроме.

  Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
  

  • очень часто - аллергические кожные высыпания легкой степени выраженности, сопровождающиеся зудом, алопеция (обычно минимальная потеря волос); 
  • часто - кожный зуд, повышенная потливость; 
  • редко - язвы, образование везикул, шелушение кожи, реакции со стороны кожи тяжелой степени вы­раженности, включая десквамацию и буллезное поражение кожи; 
  • очень редко - токси­ческий эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

  Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
  

  • очень часто - одышка; 
  • часто - кашель, ринит; 
  • нечасто - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит; 
  • редко - отек легких, острый респираторный дистресс-синдром.

  Нарушения со стороны сердца:
  

  • нечасто - сердечная недостаточность, аритмия (преиму­щественно суправентрикулярная); 
  • редко - инфаркт миокарда.

  Нарушения со стороны сосудов:
  

  • очень часто - отеки, периферические отеки; 
  • редко - снижение артериального давления, васкулит периферических сосудов, гангрена; 
  • очень редко - синдром повышенной проницаемости капилляров.

  Нарушения со стороны нервной системы:
  

  • часто - головная боль, бессонница, сонливость; 
  • нечасто - нарушение мозгового кровообращения; 
  • очень редко: - синдром задней обрати­мой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ).

  Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
  

  • часто - боль в спине, миалгия.

  Прочие:
  

  • очень часто - гриппоподобный синдром. Также были зарегистрированы случаи недомогания, потливость; 
  • часто - повышение температуры тела, астения, озноб; 
  • редко - реакции в месте введения, преимущественно легкой степени выраженности.

  Гиперчувствительность: анафилактоидные реакции регистрировались очень редко.
  
  

  • Лучевая токсичность регистрировалась редко (см. "Взаимодействие с другими видами тера­пии").
  • Применение гемцитабина в комбинации с паклитакселом при раке молочной железы
  • Нежелательные явления III степени тяжести
  • Гематологическая токсичность: анемия 5,7%, тромбоцитопения 5,3%, нейтропения 31,3%.
  • Негематологическая токсичность: фебрильная нсйтропения 4,6%, повышенная утом­ляемость 5,7%, диарея 3,1%, моторная нейропатия 2,3%, сенсорная нейропатия 5,3%.
  • Нежелательные явления IV степени тяжести
  • Гематологическая токсичность: анемия 1,1%, тромбоцитопения 0,4%, нейтропения 17,2% (нейтропения IV степени продолжительностью более 7 дней была зарегистриро­вана у 12,6% пациентов).
  • Негематологическая токсичность: фебрильная нейтропения 0,4%, повышенная утом­ляемость 0,8%, моторная нейропатия 0,4 %, сенсорная нейропатия 0,4%.
  • Применение гемцитабина в комбинации с цисплатином при раке мочевого пузыря
  • Нежелательные явления III степени тяжести
  • Гематологическая токсичность: анемия 24%, тромбоцитопения 29%.
  • Негематологическая токсичность: тошнота и рвота 22%, диарея 3%, инфекция 2%, стоматит 1%.
  • Нежелательные явления IV степени тяжести
  • Гематологическая токсичность: анемия 4%, тромбоцитопения 29%.
  • Негематологическая токсичность: инфекция 1%.
  • Применение гемцитабина в комбинации с карбоплатином при раке яичников
  • Нежелательные явления III степени тяжести
  • Гематологическая токсичность: анемия 22,3%, нейтропения 41,7%, тромбоцитопе­ния 30,3%, лейкопения 48%.
  • Негематологическая токсичность: кровотечение 1,8%, фебрильная нейтропения 1,1%.
  • Нежелательные явления IV степени тяжести
  • Гематологическая токсичность: анемия 5,1%, нейтропения 28,6%, тромбоцитопения 4,6%, лейкопения 5,1%.
  • Негематологическая токсичность: инфекция без нейтропении 0,6%.

• Состав
  Активное вещество:
  Гемцитабина гидрохлорид 1707,8 мг (соответствует гемцитабину) 1500 мг
  Вспомогательные вещества:
  Маннитол 1500 мг
  Натрия ацетата тригидрат 155,5 мг
  Натрия гидроксид q.s. (для доведения pH до 2,7-3,3)
  Кислота хлористоводородная q.s. (для доведения pH до 2,7-3,3)
  

• Взаимодействие
  Специфических исследований взаимодействий гемцитабина нс проводилось.
  
  Взаимодействие с другими видами терапии
  
  Лучевая терапия
  Сопутствующая лучевая терапия (одновременно с введением гемцитабина ши с интерва­лом < 7 дней): токсичность лечения зависит от многих факторов, включая дозу гемцитаби­на и частоту его введения, дозу облучения, методику лучевой терапии, характер облучае­мой ткани и ее объем.
  Было показано, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. В одном исследовании, где пациенты с немелкоклеточным раком легкого по­лучали гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 на протяжении 6 последовательных недель в сочета­нии с терапевтическим облучением на область грудной клетки, была отмечена значи­тельная токсичность в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни воспаления слизистой оболочки, главным образом эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов с большим объемом облучаемых тканей (медиана объема облучаемой ткани 4795 см3).
  В последующих исследованиях было показано, что сочетание более низких доз гемцитабина и лучевой терапии лучше переносится пациентами и позволяет обеспечить предсказу­емый профиль токсичности.
  Так, в одном из исследований II фазы пациентам с немелкокле­точным раком легкого проводилась лучевая терапия в дозе 60 Гр совместно с введением гемцитабина (600 мг/м2 4 раза) и цисплатина (80 мг/м2 2 раза) на протяжении 6 недель.
  Последовательная лучевая терапия (перерыв > 7 дней): по существующим данным, введение гемцитабина более чем за 7 дней до начала лучевой терапии или более чем через 7 дней после ее завершения не сопровождается увеличением токсичности, за исключе­нием поражения кожи, связанного с введением химиопрепарата после облучения. Лечение гемцитабином может быть начато после разрешения всех острых лучевых реак­ций, но не ранее чем через 7 дней после облучения.
  Как при сопутствующем, так и при последовательном применении гемцитабина и лучевой терапии возможно лучевое поражение облучаемых тканей (напр., эзофагит, колит и пневмонит).
  
  Другие виды взаимодействия
  Из-за риска системных, возможно летальных осложнений, особенно у пациентов со сниженным иммунным статусом, не рекомендуется применять совместно с гемцитаби­ном вакцину желтой лихорадки и другие живые аттенюированные вакцины.
  
  Несовместимость
  Нельзя смешивать гемцитабин с другими лекарственными препаратами и растворителями за исключением указанных в разделе "Рекомендации по приготовлению раствора для инфу­зий".
  

• Фармакокинетика
  Максимальная концентрация гемцитабина в плазме крови (от 3,2 мкг/мл до 45,5 мкг/мл) достигается в течение 5 минут после окончания инфузии. Концентрация исходного вещества в плазме крови, измеренная после введения дозы 1000 мг/м2/30 минут, превышает 5 мкг/мл в течение примерно 30 минут после окончания инфузии и 0,4 мкг/мл в течение последующего часа.
  
  Распределение
  Объем распределения центрального компартмента составляет 12,4 л/м2 у женщин и 17,5 л/м2 у мужчин (вариабельность между субъектами составила 91,9%). Объем рас­пределения периферического компартмента составил 47,4 л/м2 и не зависел от пола. Связывание гемцитабина с белками плазмы незначительное.
  Период полувыведения колеблется от 42 мин до 94 мин в зависимости от пола и возраста па­циента. При соблюдении рекомендованного режима дозирования гемцитабин практиче­ски полностью выводится в течение 5-11 ч от начала инфузии. При введении один раз в неделю гемцитабин не накапливается в организме.
  
  Метаболизм
  В организме гемцитабин быстро метаболизируется под действием цитидиндезаминазы в печени, почках, крови и других тканях, в результате чего образуются гемцитабин моно-, ди- и трифосфаты (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), из которых активными считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты не обнаруживаются в плазме кро­ви или моче. Основной метаболит гемцитабина - 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU), не является активным, определяется в плазме крови и моче.
  
  Выведение
  Системный клиренс варьирует от 29,2 л/ч/ м2 до 92,2 л/ч/ м2, в зависимости от пола и возраста пациента (вариабельность между субъектами 52,2%). Клиренс у женщин при­мерно на 25% ниже, чем у мужчин; как у мужчин, так и у женщин скорость выведения снижается с возрастом.
  При инфузионном введении гемцитабина в рекомендованной дозе 1000 мг/м2 в течение 30 минут, снижение значений клиренса у женщин и мужчин не обязательно требует снижения дозы препарата.
  Менее 10% введённой дозы выводится с мочой в неизменённом виде. Почечный клиренс составляет от 2 до 7 л/ч/ м2.
  
  В течение недели после введения гемцитабина от 92 до 98% от введенной дозы выво­дится из организма: 99% с мочой, в основном, в виде 2’-дезокси-2’,2’-дифторуридина, и 1 % с фекалиями.
  
  Кинетика гемцитабина трифосфата (dFdCTP)
  Данный метаболит обнаруживается в мононуклеарных клетках периферической крови, приводимые ниже данные касаются этих клеток.
  При введении гемцитабина в дозах от 35 до 350 мг/м2 поверхности тела путем 30-минутной внутривенной инфузии, концентрация dFdCTP возрастает пропорционально введенной дозе гемцитабина, достигая величины равновесной концентрации 0,4-5 мкг/мл.
  При значениях концентрации гемцитабина в плазме крови более 5 мкг/мл дальнейшего повышения концентрации dFdCTP не происходит, что свидетельствует о насыщении процесса образования этого метаболита.
  Период полувыведения dFdCTP в терминальной фазе составляет 0,7-12 ч.
  
  Кинетика 2’-дезокси-2’,2’-дифторуридина
  Максимальные значения концентрации в плазме (через 3-15 минут после окончания 30-минутной инфузии препарата в дозе 1000 мг/м2): 28-52 мкг/мл. Остаточная концен­трация при применении препарата один раз в неделю: 0,07-1,12 мкг/мл, без явных признаков накопления.
  
  Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови имеет трехфазный характер, средний период полувыведения в заключительной фазе составляет 65 часов (диапазон 33-84 ч).
  Степень образования dFdU из исходного вещества: 91-98%.
  
  Средний объем распределения центрального компартмента: 18 л/м2 (в диапазоне 11-22 л/м2).
  Среднее значение объема распределения в стационарной фазе (Vss): 150 л/м2 (в диапа­зоне 96-228 л/м2).
  Препарат хорошо распределяется в тканях.
  Среднее значение клиренса: 2,5 л/ч/м2 (в диапазоне 1-4 л/ч/ м2).
  Выведение с мочой: полное.
  
  Комбинированная терапия гемцнтабином и паклитакселом
  При совместном применении гемцитабина и паклитаксела фармакокинетика препаратов не изменяется.
  
  Комбинированная терапия гемцитабином и карбоплатином
  При совместном применении гемцитабина и карбоплатина фармакокинетика гемцитабина не изменяется.
  
  Нарушение функции почек
  Почечная недостаточность легкой или умеренной степени (скорость клубочковой филь­трации 30-80 мл/мин) не оказывает существенного влияния на фармакокинетику гемцита­бина.
  

• Фармакодинамика
  Противоопухолевое средство, антиметаболит группы аналогов пиримидина, подавляет синтез ДНК. Проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S.
  Метаболизируется в клетке под действием нуклеозидкиназ до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют действие рибонуклеотидредуктазы (единственного фермента, катализирующего образование дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК). Трифосфатные нуклеозиды способны встраиваться в цепочку ДНК (в меньшей степени РНК), что приводит к прекращению дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки (апоптозу).
  Гемцитабин является также сильным радиосенсибилизирующим средством даже в концен­трациях более низких, чем цитотоксические.
  

• Применение при беременности и кормлении грудью
  Беременность
  Адекватных исследований по применению гемцитабина у женщин во время беремен­ности не проводилось. Однако исследования, проведенные на животных, выявили ре­продуктивную токсичность гемцитабина, проявляющуюся в появлении врожденных дефектов и других воздействиях на развитие эмбриона или плода, течение беременно­сти и пери - и постнатальное развитие. Применение гемцитабина противопоказано при беременности.
  
  Период грудного вскармливания
  Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко, поэтому нельзя исключить возможное негативное влияние на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.
  Грудное вскармливание следует прекратить в период применения гемцитабина.
  

• Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

  Данные о влиянии терапии гемцитабином на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами отсутствуют, однако, некоторые побочные действия препарата, такие как повышенная сонливость, могут отрицательно влиять на способность выполнять такие действия. В период лечения гемцитабином необходимо соблюдать осто­рожность при управлении транспортными средствами и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты пси­хомоторных реакций.

• Срок годности
  5 лет.
  Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.