Инструкция по применению
-
Описание
Ингибитор костной резорбции при метастазах в кости.
-
Показания к применению
- постменопаузный остеопороз (для снижения риска переломов бедренной кости, позвонков и внепозвоночных переломов, для увеличения минеральной плотности кости);
- профилактика последующих (новых) остеопоротических переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости;
- остеопороз у мужчин;
- профилактика и лечение остеопороза, вызванного применением ГКС;
- профилактика постменопаузного остеопороза (у пациенток с остеопенией);
- костная болезнь Педжета;
- остеолитические, остеобластические и смешанные костные метастазы солидных опухолей и остеолитические очаги при множественной миеломе, в составе комбинированной терапии;
- гиперкальциемия, вызванная злокачественной опухолью.
-
Противопоказания
- тяжелые нарушения минерального обмена, включая гипокальциемию;
- нарушения функции почек тяжелой степени (КК <35 мл/мин);
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- возраст до 18 лет;
- повышенная чувствительность к золедроновой кислоте или к любым бисфосфонатам.
-
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
-
Особые указания
Препарат, содержащий золедроновую кислоту, следует применять строго по показаниям для соответствующей лекарственной формы.
С осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести; у пациентов с полным или неполным сочетанием бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе); при одновременном применении с препаратами, способными оказывать значимое влияние на функцию почек (например, с антибиотиками-аминогликозидами или диуретическими средствами, вызывающими дегидратацию).
При повторном применении перед каждым введением следует определять концентрацию креатинина в сыворотке крови. Если полученные данные свидетельствуют об ухудшении функции почек, необходимо оценить риск и пользу проводимой терапии.
Перед инфузией следует исключить наличие дегидратации у пациента. Для обеспечения адекватной гидратации рекомендуется введение физиологического раствора до, во время или после инфузии золедроновой кислоты. Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.
После введения золедроновой необходим постоянный контроль за концентрацией кальция, фосфора, магния и креатинина в сыворотке крови.
Если развивается гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, необходима краткосрочная поддерживающая терапия.
-
Способ применения и дозы
Назначение и контроль терапии золедроновой кислотой должны проводить только врачи, имеющие опыт применения бисфосфонатов внутривенно. Лекарственный препарат нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такими как раствор Рингера лактат, и необходимо вводить в виде однократной инфузии в течение не менее 15 минут с использованием отдельной инфузионной системы. Перед введением и после введения препарата должна быть обеспечена достаточная гидратация пациента.
Приготовление раствора для инфузий
Раствор готовят в асептических условиях. К содержимому флакона (4 мг золедроновой кислоты) добавляют 5 мл воды для инъекций, осторожно встряхивают до полного растворения. Полученный концентрат разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.
Метастазы в кости при злокачественных солидных опухолях и множественной миеломе у взрослых и патентов пожилого возраста:
Для взрослых и пациентов пожилого возраста рекомендуемая доза препарата составляет 4 мг в виде инфузии каждые 3-4 недели. Пациентам также необходимо назначить препараты кальция перорально в дозе 500 мг и 400 ME витамина D в сутки.
Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями, у взрослых и патентов пожилого возраста:
При гиперкальциемии (скорректированное по альбумину содержание кальция в сыворотке крови ≥12 мг/дл или 3 ммоль/л) рекомендуемая однократно вводимая доза препарата составляет 4 мг. Перед или во время инфузии следует обеспечить адекватную гидратацию пациента.
Пациенты с нарушением функции почек:
Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями
Пациентам с концентрацией креатинина в сыворотке крови менее 400 мкмоль/л или < 4,5 мг/дл не требуется коррекции режима дозирования.
Метастазы в кости солидных злокачественных опухолей и множественная миелома
Перед началом терапии препаратом у всех пациентов следует определить концентрацию креатинина в сыворотке крови и КК.
Доза препарата Золедроновая кислота зависит от исходного клиренса креатинина, рассчитанного по формуле Кокрофта-Голта. Противопоказано применение препарата у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. раздел "Противопоказания").
Рекомендуемые дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести (значения клиренса креатинина 30-60 мл/мин) приведены ниже.
После начала терапии следует проводить определение концентрации креатинина в сыворотке крови перед введением каждой последующей дозы препарата. При выявлении нарушения функции почек очередное введение препарата Золедроновая кислота следует отложить.
В клинических исследованиях ухудшение функции почек определяли следующим образом:
-
у пациентов с исходной концентрацией креатинина в сыворотке крови в пределах нормы (<1,4 мг/дл) - увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови на 0,5 мг/дл;
-
у пациентов с отклонениями исходной концентрации креатинина в сыворотке крови от нормы (>1,4 мг/дл) - увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови на 1 мг/дл. Терапию препаратом Золедроновая кислота возобновляют только после того, как концентрация креатинина в сыворотке крови достигает значений в пределах ±10% от исходной, в той же дозе, которая применялась до прерывания лечения.
Инструкции по приготовлению уменьшенных доз препарата:
Возьмите соответствующий объем концентрата препарата:
-
4,4 мл - для дозы 3,5 мг;
-
4,1 мл - для дозы 3,3 мг;
-
3,8 мл - для дозы 3,0 мг.
Набранное количество концентрата необходимо развести в 100 мл стерильного 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Готовый раствор для инфузий следует вводить в виде однократной внутривенной инфузии в течение не менее 15 минут.
Перед применением охлажденного раствора необходимо предварительно выдержать его до достижения комнатной температуры.
-
-
Передозировка
При острой передозировке золедроновой кислотой (ограниченные данные) отмечались нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, изменения электролитного состава, включая снижение концентрации кальция, фосфатов и магния в плазме крови. Пациент, получивший дозу препарата, превышающую рекомендованную, должен находиться под постоянным наблюдением. В случае возникновения гипокальциемии, сопровождающейся клиническими проявлениями, показано проведение инфузии кальция глюконата.
-
Побочные действия
Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия.
Со стороны обмена веществ: нечасто - снижение аппетита; частота неизвестна - дегидратация (развивающаяся вследствие постинфузионных явлений, таких как лихорадка, рвота и диарея), гипофосфатемия.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - заторможенность, парестезии, сонливость, тремор, обморок, гипестезия, дисгевзия.
Нарушения психики: нечасто - бессонница, тревога.
Со стороны органа зрения: нечасто - конъюнктивит, боль в глазах, вертиго; редко - увеит, эписклерит, ирит.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто- повышение АД, внезапное покраснение лица; частота неизвестна - выраженное снижение АД (у пациентов с факторами риска).
Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель, одышка.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, гипергидроз, кожный зуд, эритема.
Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея; нечасто - диспепсия, боль в верхних отделах живота, боль в животе, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, эзофагит.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, миалгия, боль в костях, боль в спине и конечностях; нечасто - боль в области шеи, скованность в мышцах, отек в области суставов, мышечные спазмы, боль в области грудной клетки костно-мышечного происхождения, костно-мышечная боль, скованность суставов, артрит, мышечная слабость; частота неизвестна - остеонекроз челюсти.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение концентрации креатинина крови, поллакиурия, протеинурия.
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - грипп, назофарингит.
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, анафилактический шок, ангионевротический отек, бронхоспазм, крапивницу.
Общие реакции и нарушения в месте введения: очень часто - лихорадка; часто - гриппоподобный синдром, озноб, повышенная утомляемость, астения, боль, общее недомогание; нечасто - периферические отеки, жажда, реакции острой фазы, некардиогенная боль в груди.
-
Состав
Активное вещество: золедроновая кислота - 4 мг.
Вспомогательные вещества: маннитол - 220 мг, натрия цитрата пентасесквигидрат (в пересчете на безводное вещество) - 24 мг. -
Взаимодействие
При одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов уровень кальция в сыворотке может оставаться сниженным более длительно, чем это требуется, поскольку возможно аддитивное влияние на концентрацию кальция в сыворотке крови.
При одновременном применении с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием повышается риск ухудшения функции почек.
-
Фармакокинетика
После начала инфузии концентрация золедроновой кислоты в плазме быстро увеличивается, достигая Cmax в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 ч и на менее чем 1% - после 24 ч с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не превышающих 0.1% от Cmax до повторной инфузии на 28-й день.
Золедроновая кислота, введенная в/в, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение из системной циркуляции с T1/2 0.24 ч и 1.87 ч и длительная фаза с конечным T1/2, составляющим 146 ч. Не отмечено кумуляции при повторных введениях каждые 28 дней.
Золедроновая кислота не подвергается системному метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное количество в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс составляет 5.04±2.5 л/ч. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на AUC.
С калом выводится менее 3%.
Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с КК.
Показано низкое сродство золедроновой кислоты к компонентам крови. Связывание с белками плазмы невысокое (в среднем около 50%) и не зависит от концентрации золедроновой кислоты.
-
Фармакодинамика
Ингибитор костной резорбции, азотсодержащий бисфосфонат. Действует преимущественно на кость, подавляет активность остеокластов и резорбцию костной ткани.
Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. После в/в введения золедроновая кислота быстро перераспределяется в кости и, подобно другим бисфосфонатам, локализуется преимущественно в местах ремоделирования костной ткани.
Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтетаза (ФПС), при этом не исключается возможность других механизмов действия. Продолжительный период действия определяется высоким аффинитетом к активному центру ФПС и выраженным сродством к минерализованной костной ткани.
За исключением высокого антирезорбтивного действия, влияние золедроновой кислоты на костную ткань сходно с таковым для других бисфосфонатов.
Помимо ингибирующего действия на резорбцию костной ткани, золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими терапевтическую эффективность при костных метастазах.
In vivo: ингибирование остеокластической резорбции костной ткани, изменяющее микросреду костного мозга, приводящее к снижению роста опухолевых клеток; антиангиогенная активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается также выраженным снижением болевых ощущений.
In vitro: ингибирование пролиферации остеобластов, прямая цитотоксическая и проапоптическая активность, синергический цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами; антиадгезивная/инвазивная активность.
Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и раковой опухоли молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток раковой опухоли молочной железы через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и у животных вызывает антиангиогенное действие.
У пациентов с гиперкальциемией, вызванной опухолью, было показано, что действие золедроновой кислоты характеризуется снижением концентрации кальция в сыворотке и уменьшением его выведения с мочой.
-
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.
-
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В связи с тем, что головокружение является одним из побочных эффектов золедроновой кислоты, пациентам следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности. При появлении головокружения следует воздержаться от указанных видов деятельности.
-
Применение у детей
Эффективность и безопасность применения золедроновой кислоты в педиатрической практике не установлены.
-
Лекарственная форма
Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий в виде порошка или пористой массы белого цвета; гигроскопичен.