Инструкция по применению
-
Описание
Противогрибковое средство.
-
Показания к применению
Кетоконазол следует применять лишь при недоступности или непереносимости иной эффективной противогрибковой терапии, если ожидаемая польза превышает возможный риск применения.
Кетоконазол показан для лечения следующих системных грибковых инфекций у пациентов, у которых прочие методы терапии оказались неэффективными или непереносимыми: бластомикоз, кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз, хромомикоз, паракокцидиоидомикоз.
Применять кетоконазол при грибковом менингите не рекомендуется, поскольку кетоконазол мало проникает в спинномозговую жидкость.
-
Противопоказания
Повышенная чувствительность к кетоконазолу или другим компонентам препарата; острые или хронические заболевания печени; период лактации; детский возраст до 3-х лет; непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Одновременный прием с терфенадином, астемизолом, мизоластином, цизапридом, дофетилидом, хинидином, пимозидом; бепридилом, дизопирамидом, галофантрином, левацетилметадолом, домперидоном и сертиндолом; триазоламом и мидазоламом для перорального применения; метаболизируемыми через CYP3A4 ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, ловастатин); алкалоидами спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргометрин); нисолдипином, эплереноном, иринотеканом, эверолимусом.
С осторожностью:
Печеночная недостаточность, ахлоргидрия, гипохлоргидрия, недостаточность коры надпочечников и гипофиза, одновременный прием потенциально гепатотоксичных лекарственных средств, алкоголизм, беременность, возраст старше 50 лет (женщины).
-
Условия хранения
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
-
Особые указания
Перед началом лечения необходимо оценить функцию печени для исключения острых или хронических ее заболеваний во время лечения необходимо часто и регулярно контролировать функцию печени у всех пациентов для того, чтобы не пропустить первые признаки гепатотоксичности. Суммарно получаемая доза кетоконазола (на курс лечения) является фактором риска тяжелой гепатотоксичности. .
У женщин старше 50 лет, при наличии заболеваний печени в анамнезе, при лекарственной непереносимости, приеме гепатотоксических лекарственных средств, а также, если длительность лечения препаратом превышает 2 недели, необходимо контролировать функцию печени до начала лечения, через 2 недели лечения и затем ежемесячно, так как у этих категорий пациентов риск токсического действия препарата на печень увеличивается.
Очень важно ознакомить пациентов, которым необходимо длительное лечение препаратом, с симптомами заболевания печени (повышенная утомляемость, упадок сил, повышение температуры тела, потемнение мочи, обесцвечивание кала, желтуха).
В случае появления симптомов гепатита или если функциональные печеночные тесты подтверждают заболевание печени, лечение должно быть немедленно прекращено.
Если лечение кожных поражений проводилось глюкокортикостероидами, то кетоконазол назначают не ранее чем через 2 нед после их отмены.
Пациентам, принимающим антацидные препараты (например, гидроксид алюминия), следует принимать их не ранее, чем через 2 часа после приема препарата.
У больных с ахлоргидрией или гипохлоргидрией из-за непредсказуемого снижения степени всасывания кетоконазол может оказаться малоэффективным при пероральном приеме. Употребление кислых напитков повышает всасывание кетоконазола.
При применении в дозе 400 мг и более наблюдается снижение "кортизолового ответа" при стимуляции надпочечников адренокортикотропным гормоном (АКТГ), поэтому в период лечения необходимо контролировать функцию надпочечников у пациентов с надпочечниковой недостаточностью, а также у пациентов, подвергающихся значительным стрессовым воздействиям (в т.ч. обширные хирургические вмешательства).
-
Способ применения и дозы
Микозорал® следует принимать внутрь, для улучшения всасывания препарата - во время еды.
Взрослые
По 1 таблетке (200 мг) один раз в день. Если при приеме указанной дозы улучшение состояния не наступает, следует увеличить дозу до 2 таблеток (400 мг) один раз в день.
Дети старше 3-х лет
- с массой тела от 15 до 30 кг: ½ таблетки (100 мг) один раз в день;
- с массой тела более 30 кг: дозы, указанные для взрослых.
Средняя продолжительность лечения - 6 месяцев.
-
Передозировка
Лечение: промывание желудка, активированный уголь, симптоматическая терапия, контроль состояния пациента. Не существует специфического антидота.
-
Побочные действия
Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, токсический гепатит (повышение активности "печеночных" трансаминаз или щелочной фосфатазы, гиперкреатининемия).
Со стороны центральной нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, парестезии, обратимое повышение внутричерепного давления.
Со стороны органов чувств: фотофобия.
Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия
Аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь, лихорадка; очень редко - анафилактический шок, анафилактоидные и анафилактические реакции, ангионевротический отек.
Со стороны мочеполовой системы: снижение либидо у мужчин, олигоспермия, импотенция, нарушения менструального цикла.
Прочие: алопеция, гинекомастия (обратимая), временное снижение концентрации тестостерона в плазме крови (нормализуется менее чем через 24 ч после приема).
-
Состав
Активное вещество: кетоконазол в пересчете на 100% вещество 200 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 16 мг, крахмал картофельный 60 мг, повидон 22,6 мг, кремния диоксид коллоидный 12 мг, тальк 6,2 мг, магния стеарат 3,2 мг.
-
Взаимодействие
Лекарственные средства, оказывающие влияние на метаболизм кетоконазола:
- индукторы микросомального окисления, такие как рифампицин, рифабутин, карбамазепин, изониазид, невирапин и фенитоин значительно снижают биодоступность кетоконазола. Применение кетоконазола с такими препаратами не рекомендуется;
- ритонавир повышает биодоступность кетоконазола, вследствие этого при совместном приеме необходимо уменьшить дозу кетоконазола.
Кетоконазол может усиливать или пролонгировать действие лекарственных препаратов, метаболизирующихся с участием цитохрома Р 450, особенно из группы CYP3A.
Нельзя назначать при проведении курса лечения кетоконазолом:
- терфенадин, астемизол, мизоластин, цизаприд, дофетилид, хинидин, пимозид, бепридил, дизопирамид, галофантрин, левометадил, домперидон и сертиндол. Увеличивается риск возникновения тяжелой желудочковой тахикардии, в т.ч. типа "пируэт";
- мидазолам и триазолам (пероральные формы), метаболизируемые изоферментом CYP3A4 ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА, такие как симвастатин и ловастатин, алкалоиды - спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргометрин), нисолдипин, эплеренон, иринотекан, эверолимус. Усиливаются эффекты, в том числе побочные, этих препаратов.
- пероральные антикоагулянты;
- ингибиторы ВИЧ-протеазы, такие как индинавир, саквинавир;
- некоторые противоопухолевые препараты, такие как алкалоиды Барвинка розового, бусульфан, доцетаксел, эрлотиниб, иматиниб;
- метаболизируемые изоферментом CYP3A4 блокаторы "медленных" кальциевых каналов дигидропиридинового ряда и, возможно, верапамил;
- некоторые иммуносупрессивные средства: циклоспорин, такролимус, сиролимус;
- силденафил, толтеродин;
- некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, например, аторвастатин;
- некоторые глюкокортикостероиды, такие как будесонид, флютиказон, дексаметазон и метилпреднизолон;
- другие препараты: дигоксин, карбамазепин, буспирон, алфентанил, алпразолам, бротизолам, рифабутин, триметрексат, эбастин, ребоксетин, кветиапин, солифенацин, цилостазол, элетриптан, фентанил, репаглинид.
Ослабляет эффект амфотерицина В.
Снижает стимулирующее действие кортикотропина на надпочечники.
Повышает риск развития кровотечения "прорыва" при одномоментном использовании пероральных контрацептивов с низким содержанием гормонов.
Усиливает токсичность фенитоина.
Антацидные и антихолинергические лекарственные средства, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и другие лекарственные средства, снижающие кислотность желудочного сока, уменьшают всасывание кетоконазола.
-
Фармакокинетика
Абсорбция - высокая (особенно в кислой среде желудка). Биодоступность находится в прямой зависимости от величины принятой дозы. Средняя максимальная концентрация кетоконазола в плазме (3,5 мкг/мл) достигается через 1-2 часа после однократного перорального приема 200 мг препарата во время еды.
Связь с белками плазмы крови - 99%. Хорошо распределяется в тканях и жидкостях организма. В незначительных количествах проникает в спинномозговую жидкость и яички (не создает терапевтических концентраций), проникает через плаценту и в грудное молоко.
Метаболизируется в печени в большое число неактивных метаболитов. Главными путями метаболизма являются окисление и расщепление имидазольного и пиперазинового колец, окислительное О-дезалкилирование и ароматическое гидроксилирование. Является ингибитором изоферментов CYP2C19 и CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7.
Выведение из плазмы является двухфазным: в течение первых 10 часов период полувыведения составляет 2 часа, а в последующем - 8 часов.
Выводится в неизмененном виде и в виде неактивных метаболитов: за 4 сут выводится 70% от принятой дозы (57% - с желчью и 13% - почками).
Фармакокинетические характеристики кетоконазола в целом незначительно отличаются у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью и у пациентов без таковых.
-
Фармакодинамика
Кетоконазол - синтетическое производное имидазолдиоксолана, обладающее фунгицидным или фунгистатическим действием против дерматофитов, дрожжеподобных (Candida, Pityrosporum, Torulopsis, Cryptococcus), диморфных грибов и высших грибов (эумицетов).
Менее чувствительны к действию кетоконазола Aspergillus spp., Sporothrix schenckii, другие Dermatiaceae, Mucor spp. и другие фикомицеты, за исключением Enomophthorales.Активен также в отношении стафилококков и стрептококков.
Кетоконазол ингибирует биосинтез эргостерола в грибах, что приводит к изменению состава липидных компонентов в мембранах.
Уменьшает образование андрогенов.
-
Применение при беременности и кормлении грудью
Препарат Микозорал® не следует назначать беременным, за исключением случаев, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Поскольку кетоконазол проникает в грудное молоко, грудное вскармливание при приеме препарата рекомендуется прекратить.
-
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.