Инструкция по применению
-
Описание
Противоопухолевое средство, антиандроген.
-
Показания к применению
Лечение метастазирующего рака предстательной железы, когда показано подавление действия тестостерона:
- в начале лечения в комбинации с агонистами ГнРГ;
- в качестве дополнительного лечения больных, уже получающих терапию агонистами ГнРГ;
- у больных с хирургической кастрацией;
- лечение больных, у которых другие виды гормонотерапии были неэффективными или при непереносимости подобного лечения.
-
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к флутамиду или к другим компонентам препарата.
- Выраженная печеночная недостаточность.
Флутамид следует применять с осторожностью у больных со сниженной функцией печени, со склонностью к тромбозам и при сердечно-сосудистых заболеваниях, а также при состояниях, предрасполагающих к интоксикации анилином (один из метаболитов флутамида - метиланилинованное производное): дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, курение, гемоглобинопатия (М гемоглобин)
-
Условия хранения
Хранить при температуре от 15 до 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
-
Особые указания
Лечение флутамидом должно назначаться специалистом. При комбинированной терапии с агонистами Г нРГ рекомендуется начать прием флутамида по меньшей мере за три дня до приема агониста ГнРГ, так как в таком случае будет снижаться вероятность развития и тяжесть индуцированных агонистами ГнРГ побочных эффектов.
В случае печеночной недостаточности длительная терапия флутамидом должна применяться только после тщательной оценки соотношения польза-риск. Перед началом лечения должно быть проведено лабораторное исследование функции печени. Лечение флутамидом не должно начинаться при более чем двух- или трехкратном повышении активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке.
Так как на фоне лечения флутамидом сообщалось о повышении активности "печеночных" трансаминаз, о развитии холестатической желтухи, некроза печени и печеночной энцефалопатии, необходимо рассмотреть возможность периодического лабораторного исследования функции печени. Функция печени обычно возвращалась в исходное состояние после отмены препарата; однако имелось три сообщения о смертельных исходах вследствие тяжелого поражения печени, связанного с применением флутамида.
Соответствующие лабораторные исследования по оценке функции печени должны выполняться каждому пациенту один раз в месяц в течение первых 4 месяцев, а затем периодически или при развитии первых признаков/симптомов нарушения печеночной функции (зуд, потемнение мочи, устойчивая потеря аппетита, желтуха, напряжение в правом подреберье или необъяснимые другими причинами гриппоподобные симптомы). Терапия флутамидом должна быть прекращена при наличии лабораторных признаков поражения печени или при клинической желтухе при отсутствии подтвержденных биопсией метастазов в печени или при более чем двух-, трехкратном повышении активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке у пациентов без патологических признаков.
Флутамид показан к применению только у пациентов мужского пола. Во время лечения должны соблюдаться меры по предотвращению зачатия.
Флутамид должен применяться с осторожностью у пациентов с нарушенной почечной функцией.
Флутамид может вызывать повышение тестостерона, эстрадиола в плазме, приводя тем самым к задержке жидкости. В тяжелых случаях это может привести к повышенному риску стенокардии и сердечной недостаточности. По этой причине флутамид должен применяться с осторожностью у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями. Флутамид может усиливать периферические отеки или припухлость в области лодыжек у пациентов, склонных к данным состояниям. Повышение уровня эстрадиола может способствовать развитию тромбоэмболических осложнений.
Мужчины, получающие длительную терапию флутамидом при отсутствии химической или хирургической кастрации, должны регулярно проверять спермограмму.
-
Способ применения и дозы
Внутрь по 250 мг 3 раза в день каждые 8 часов. В случае достижения положительного эффекта препарат применяется до появления признаков прогрессирования опухолевого заболевания.
В случае сочетанной терапии с агонистами ГнРГ, оба препарата могут быть назначены одновременно или прием флутамида начинают за три дня до первого приема агониста ГнРГ.
В случае применения лучевой терапии флутамид назначают за 8 недель до ее начала и продолжают прием флутамида в течение всего времени лучевой терапии.
-
Передозировка
В клинических исследованиях, в которых флутамид принимался в дозах до 1500 мг/сутки в течение периода до 36 недель, о серьезных неблагоприятных побочных реакциях не сообщалось. Имелись сообщения о гинекомастии, болезненности в грудной железе и некотором повышении уровня трансаминаз (ACT). Связь обычной однократной дозы флутамида с симптомами передозировки или развитием угрожающих жизни состояний не установлена. Один пациент перенес прием однократной дозы, превышающей 5 г, без развития каких- либо побочных эффектов.
При передозировке, если больной в сознании и без спонтанной рвоты, следует вызвать рвоту. Может потребоваться промывание желудка. Поскольку флутамид в значительной степени связывается с белками, диализ может не принести никакой пользы при лечении передозировки. Необходимо применять симптоматическую терапию при постоянном наблюдении за больным и жизненно важными показателями.
-
Побочные действия
Монотерапия
Наиболее частыми неблагоприятными побочными реакциями флутамида, о которых сообщалось, были гинекомастия и/или напряжение в грудной железе, иногда сопровождающиеся галактореей. Данные реакции обычно исчезают после прекращения лечения или уменьшения дозы.
Флутамид демонстрирует слабую способность нарушать работу сердечно-сосудистой системы, по сравнению с диэтилстильбэстролом это нарушение выражено значительно слабее.
Комбинированная терапия
Наиболее частыми побочными эффектами комбинированной терапии флутамидом и агонистами ГнРГ, о которых сообщалось, были "приливы" крови, снижение полового влечения, импотенция, диарея, тошнота и рвота. За исключением диареи, остальные указанные побочные явления возможны при приеме одних только агонистов Г нРГ, причем развиваются они с сопоставимой частотой.
Высокая частота развития гинекомастии, наблюдающаяся при монотерапии флутамидом, была значительно ниже при комбинированной терапии. В клинических исследованиях не наблюдалось существенного различия в отношении частоты развития гинекомастии между группой, получавшей плацебо, и группой, получавшей флутамид (таблетки или капсулы) и агонист Г нРГ.
При определении частоты использовались следующие общепринятые показатели: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), иногда (от >1/1 000 до <1/100), редко (от >1/10 000 до <1/1 000) и очень редко (<1/10 000), а также неизвестно (оценка на основании доступных данных не может быть выполнена).
Класс
системы
органов
Монотерапия
Комбинированная
терапия агонистами
ГнРГ
Отклонения от нормы выявленных в лабораторных исследованиях
Часто:
Преходящее нарушение функции печени
Редко:
Повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Редко:
Лимфедема
Анемия, лейкопения, тромбоцитопения
Очень
редко:
Г емолитическая анемия, макроцитарная анемия,
метгемоглобинемия,
сульфгемоглобинемия
Нарушения со стороны нервной системы
Редко:
Головокружение, головная боль
Чувство онемения, спутанность сознания, нервозность
Нарушения со стороны органа зрения
Редко
Нарушения зрения
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения
Очень
редко:
Легочные проявления (например, одышка), интерстициальное поражение легких
Нарушения со стороны пищеварительной системы
Очень
часто:
Диарея, тошнота, рвота
Часто:
Диарея, тошнота, рвота
Редко:
Желудочно-кишечные расстройства неясной этиологии изжога, запор
Желудочно-кишечные расстройства неясной этиологии
Нарушения со стороны мочевыделительной системы
Редко:
Урогенитальные
симптомы
Очень
редко
Изменение цвета мочи на янтарный или зеленовато-желтый
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Редко:
Зуд, экхимозы
Сыпь
Очень редко:
Фотосенсибилизаци я
Фотосенсибилизация, эритема, язвы, эпидермальный некролиз
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Редко:
Симптомы
нейромышечных
расстройств
Нарушения питания и обмена веществ
Часто:
Повышенный
аппетит
Редко:
Анорексия
Анорексия
Очень редко:
Гипергликемия, обострение сахарного диабета
Инфекции и инвазии
Редко:
Опоясывающий
лишай
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы)
Очень
редко:
Новообразование грудной железы у мужчин*
Нарушения со стороны сосудистой системы
Очень часто:
“Приливы”
Редко:
“Приливы”
Повышение артериального давления
Неизвестно:
Тромбоэмболия
Системные нарушения и осложнения в месте введения
Часто:
Повышенная
утомляемость
Редко:
Отек, слабость, недомогание, жажда, боль в грудной клетке
Отек, раздражение в месте инъекции
Нарушения со стороны иммунной системы
Редко:
СКВ - подобный синдром
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы
Часто:
Г епатит
Иногда:
Г епатит
Редко:
Нарушение функции печени, желтуха
Очень
Холестатическая
редко:
желтуха, печеночная энцефалопатия, гепатоцеллюлярный некроз,
гепатотоксичность с летальным исходом
Нарушения со стороны репродуктивной системы и
молочной железы
Очень
Гинекомастия и/или
Снижение полового
часто:
боль в грудной железе, галакторея
влечения, импотенция
Иногда:
Г инекомастия
Редко:
Снижение полового влечения, уменьшение образования спермы
Психические нарушения
Часто:
Бессонница
Редко:
Тревожность,
депрессия
Депрессия,
тревожность
* Имелось несколько сообщений о злокачественных новообразованиях грудной железы у пациентов мужчин, принимающих флутамид в таблетках. В одном сообщении речь шла об уплотнении в грудной железе, которое впервые было обнаружено за три или четыре месяца до начала монотерапии флутамидом у пациента с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. После иссечения образования была диагностирована низкодифференцированная протоковая карцинома. В другом сообщении речь шла о гинекомастии и узле, замеченных через два и шесть месяцев, соответственно, после начала монотерапии флутамидом по поводу распространенного рака предстательной железы. Через девять месяцев после начала лечения узел был иссечен, и в нем была диагностирована умеренно дифференцированная инвазивная протоковая карцинома, стадия T4N0M0, G3. Иногда может развиваться микронодулярное поражение грудной железы.
В начале монотерапии флутамидом возможно повышение уровня тестостерона в сыворотке; в дополнение к этому могут появиться "приливы" и изменения в характере оволосения.
В пострегистрационный период имели место сообщения о случаях острой почечной недостаточности, интерстициального нефрита и ишемии миокарда; частота их неизвестна.
-
Состав
Активное вещество: флутамид 250 мг.
Вспомогательные вещества: маннитол, натрия лаурилсульфат, повидон К30, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия гликолат крахмальный, магния стеарат, вода очищенная.
-
Взаимодействие
Взаимодействия между флутамидом и лейпрорелином не наблюдалось, однако при комбинированной терапии флутамидом с агонистами ГнРГ должны быть учтены возможные побочные эффекты каждого препарата.
У пациентов, получающих пероральную антикоагулянтную терапию после начала лечения флутамидом, отмечалось увеличение протромбинового времени. По этой причине рекомендуется тщательный мониторинг протромбинового времени и может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта при совместном приеме флутамида с пероральными антикоагулянтами.
Сообщалось о случаях повышения концентрации теофиллина в плазме.
Одновременный прием другого потенциально гепатотоксичного лекарственного средства должен осуществляться только после тщательной оценки соотношения пользы и риска. Учитывая известную возможную гепато- и нефротоксичность препарата, следует избегать чрезмерного употребления алкоголя.
-
Фармакокинетика
При приеме внутрь препарат полностью и быстро всасывается, подвергаясь биотрансформации в печени с образованием биологически активного а-гидроксилированного производного (2-оксифлутамида). Время достижения максимальной концентрации активного метаболита - 2 часа, связь с белками 94-96%. Из организма препарат выводится преимущественно с мочой. Приблизительно 4,2 % выделяется с калом в течение 72 часов. Период полувыведения активного метаболита из плазмы составляет около 6 часов (у больных пожилого возраста - 8 часов после однократного приема и 9,6 часов при стабильной концентрации). После многократного приема внутрь флутамида по 250 мг 3 раза в день стабильный уровень концентрации препарата и его активного метаболита в плазме достигалась после четвертой дозы флутамида.
-
Фармакодинамика
Флутамид является нестероидным антиандрогенным противоопухолевым препаратом.
Конкурентно блокирует взаимодействие андрогенов с их клеточными рецепторами. Механизм действия основан на ингибировании захвата андрогена и/или ингибировании связывания андрогена в ядрах клеток тканей-мишеней. Его способность препятствовать действию тестостерона на клеточном уровне служит дополнением к лекарственной “кастрации”, вызываемой агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Органами- мишенями фармакологического действия флутамида являются предстательная железа и семенные пузырьки. Флутамид не обладает эстрогенной, антиэстрогенной,прогестагенной и антигестагенной активностью.
-
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследования влияния флутамида на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами не проводились. Однако при появлении таких нежелательных явлений, как повышенная утомляемость, головокружение и помутнение сознания, следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
