Лорета таб ппо 2,5мг №30

Инструкция по применению

• Описание

  Противоопухолевое средство - эстрогенов синтеза ингибитор.

• Показания к применению

  • Ранние стадии инвазивного рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы к гормонам, у женщин в постменопаузе в качестве адъювантной терапии.
  • Гормонозависимый HER-2 негативный рак молочной железы у женщин в постменопаузе в качестве неоадъювантной терапии при противопоказаниях к химиотерапии и отсутствии необходимости в экстренном хирургическом вмешательстве.
  • Ранние стадии инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в течении 5 лет в качестве продленной адъювантной терапии.
  • Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии).
  • Распространенные формы рака молочной железы при развитии рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.

• Противопоказания
  • Повышенная чувствительность к летрозолу или любому другому компоненту препарата.
  • Эндокринный статус, характерный для репродуктивного периода.
  • Беременность; период кормления грудью;
  • Возраст до 18 лет.

  С осторожностью
  
  Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
  Тяжелая печеночная недостаточность (Чайлд-Пью класс С).
  Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 10 мл/мин).
  Одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 или препаратами с узким терапевтическим индексом.
  Применение при беременности и в период грудного вскармливания
  Противопоказанно, поскольку для данной группы пациенток отсутствуют данные клинических исследований.
  Результаты доклинических исследований показали, что летрозол обладает
  эмбриотоксическим и фетотоксическим действием, поэтому в случае наступления беременности во время терапии летрозолом, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода при продолжении терапии препаратом.

• Особые указания

  Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением врача.

  Во время терапии летрозолом, учитывая потенциальную возможность наступления беременности, женщинам в перименопаузном и раннем постменопаузном периодах следует использовать надежные способы контрацепции до установления стабильного постменопаузного гормонального уровня.

  Нет данных о применении летрозола у пациенток с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин.

  • Перед началом применения препарата у таких пациенток, следует тщательно оценить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения.

  • Так как летрозол применяется только у пациенток в постменопаузе, в случае невыясненного статуса гормональной регуляции репродуктивной системы рекомендовано определить концентрацию лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликул-стимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола до начала лечения.

  • Повышение уровня ФСГ в сыворотке крови приводит к стимуляции роста фолликулов и может вызвать овуляцию, в связи с чем, во время терапии препаратом, существует потенциальная возможность наступления беременности у женщин в перименопаузальном и раннем постменопаузальный периоде. В таких случаях следует использовать надежные методы контрацепции до установления стабильного постменопаузального гормонального уровня у данной группы пациенток.

  • Существуют данные о развитии остеопароза и/или возникновения переломов костей во время применения летрозола (см. «Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани»), в связи с чем, рекомендуется тщательный контроль состояния костной ткани в течение всего периода применения препарата. Рекомендуется избегать одновременного применения препарата с темоксифеном, другими антиэстрогенными и эстрогенсодержащими препаратами, поскольку перечисленные средства могут ослаблять фармакологическое действие летрозола (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Механизм данного взаимодействия не изучен.

  • Препарат не показан для терапии рака молочной железы, не содержащего рецепторов к стероидным гормонам (эстрогену и прогестерону).
    

• Способ применения и дозы

  Внутрь, независимо от приема пищи.
  
  Рекомендуемая доза препарата ЛОРЕТА 2,5 мг 1 раз в сутки, ежедневно, длительно.
  В случае пропуска дозы ее необходимо применять как можно скорее, однако избегая дублирования (если время принятия следующей дозы практически наступило). Превышение суточной дозы >2,5 мг провоцирует усиление системных эффектов препарата.
  В неоадъювантном (предоперационном периоде) режиме лечение препаратом должно продолжаться в течение 4-8 месяцев для достижения оптимального сокращения размеров опухоли. При не достижении адекватного ответа опухоли на лечение прием препарата следует прекратить, необходимо решать вопрос о хирургическом или иных видах лечения. В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 5 лет (не более 5 лет).
  При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата ЛОРЕТА следует прекратить.
  
  Пациенты с нарушение функции печени
  
  При нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется (Чайлд-Пью классы А, В). Терапия летрозолом у пациенток с тяжелыми нарушениями функции печени (Чайлд-Пью класс С) должна осуществляться при постоянном контроле врача.
  Пациенты с нарушением функции почек
  При нарушении функции почек (клиренс креатинина >10 мл/мин) коррекции дозы летрозола не требуется. Терапия летрозолом у пациенток с тяжелыми нарушениями функции почек клиренс креатинина <10 мл/мин (Чайлд-Пью класс С) должна осуществляться при постоянном контроле врача.
  Пациенты старше 65 лет
  У пациенток пожилого возраста коррекции дозы препарата ЛОРЕТА не требуется.

• Передозировка

  Симптомы: имеются отдельные сообщения о случаях передозировки летрозола,специфическая симптоматика не описана.
  Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия. Летрозол выводится при диализе.

• Побочные действия

  Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - лейкопения. Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические реакции.

  Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гиперхолестеринемия; часто - анорексия, повышение аппетита.

  Нарушение психики: часто - депрессия; нечасто - тревожность (включая нервозность), раздражительность.

  Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - сонливость, бессонница, ухудшение памяти, нарушение чувствительности (включая парестезию, гипестезию), нарушения вкусового восприятия, эпизоды нарушения мозгового кровообращения, синдром запястного канала.

  Нарушения со стороны органов зрения: нечасто - катаракта, раздражение глаз, «затуманивание» зрения.

  Нарушения со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия, ишемическая болезнь сердца (включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда, ишемия миокарда).

  Нарушения со стороны сосудов: очень часто - приступообразные ощущения жара ( «приливы»); часто - повышение артериального давления (АД); нечасто - тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен); редко - эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инсульт.

  Нарушение со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения: нечасто - диспноэ, кашель.

  Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея, боли в животе; нечасто - стоматит, сухость во рту.

  Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности «печеночных» ферментов; очень редко - гепатит.

  Нарушения со стороны колеи и подкожных тканей: очень часто - повышенная потливость; часто - алопеция, сухость кожи, сыпь (включая эритематозную, макуло-папулезную псориазиформную и везикулезную); нечасто - кожный зуд, крапивница; частота неизвестна - ангионевротический отек, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная полиморфная экссудативная эритема).
  Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто -артралгия; часто - миалгия, боль в костях, остеопороз, переломы костей; нечасто - артрит; частота неизвестна - синдром щелкающего пальца.

  Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - учащенное мочеиспускание.

  Нарушение со стороны половых органов и молочных желез: часто - вагинальное кровотечение; нечасто - выделение из влагалища, сухость влагалища, боль в молочных железах.

  Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость (включая астению и ощущение дискомфорта); часто - периферические отеки; нечасто - генерализованный отек, сухость слизистых оболочек, жажда, лихорадка. Лабораторные и инструментальные показатели: часто - увеличение массы тела; нечасто - снижение массы тела.

• Состав

  Активное вещество:

  • летрозол 2,5 мг;

  Вспомогательные вещества:

  • лактозы моногидрат 61,50 мг, целлюлоза микрокристаллическая 20,00 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный 9,50 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 5,00 мг, магния стеарат 1,00 мг, кремния диоксид коллоидный 0,50 мг. Оболочка: Опадрай желтый (03F32518) 4,00 мг (макрогол 8000 0,33 мг, тальк 1,33 мг, гипромеллоза 1,84 мг, титана диоксид 0,25 мг, краситель железа оксид желтый 0,25 мг).

• Взаимодействие

  Летрозол метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов CYP2A6 и CYP2C19 цитохрома Р450. На системную элиминацию летрозола могут оказывать влияние лекарственные препараты, воздействующие на данные изоферменты.
  Лекарственные препараты, приводящие к повышению концентрации летрозола в сыворотке крови.
  Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны снижать метаболизм летрозола, тем самым повышая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение мощных ингибиторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, кетоконозол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин, телитромицин; для изофермента CYP2A6 - метоксален) может привести к увеличению экспозиции летрозола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и мощных ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2A6.
  Лекарственные препараты, приводящие к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови.

  Индукторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны повышать метаболизм летрозола, тем самым снижая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение индукторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) может привести к снижению экспозиции летрозола; для изофермента CYP2A6 - индукторы неизвестны. Одновременное применение с тамоксифеном
  При одновременном применении летрозола и тамоксифена в дозе 20 мг/сут наблюдается снижение концентрации летрозола в сыворотке крови в среднем на 38%.

  Одновременное применение с препаратами имеющими узкий терапевтический индекс In vitro летрозол ингибирует изофермент CYP2A6 цитохрома Р450 и незначительно CYP2C19, клиническое значение данного явления не установлено. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола с лекарственными препаратами с узким терапевтическим индексом, введение которых зависит преимущественно от изофермента CYP2C19 (например, фенитоин, клопидогрел).
  Одновременное применение с циметидином и варфарином
  При одновременном прменении летрозола с циметидином (известным неспецифическим ингибитором изоферментов CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительным субстратом изофермента CYP2C9c узким терапевтическим и

• Фармакокинетика

  Всасывание и распределение
  
  Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), средняя биодоступность составляет 99,9%. Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции. Среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (Ттах) составляет 1 ч при приеме летрозола натощак и 2 ч— при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации (Стах) составляет 129±20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7±18,6 нмоль/л — при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация-время» (AUC)) не изменяется.
  Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.
  Связь летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином — 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от таковой в плазме крови. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет около 1,87±0,47 л/кг. Равновесная концентрация достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема суточной дозы 2,5 мг. Фармакокинетика нелинейна. Кумуляции при длительном применении не отмечено.
  
  Метаболизм и выведение
  
  Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450 с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.
  Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени - через кишечник. Конечный период полувыведения (Тш) составляет 48 ч. Фармакокинетика в особых клинических случаях
  Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациента. При почечной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются. При нарушении функции печени средней степени тяжести (Чайлд-Пью класс В) средние величины AUC хотя и выше на 37%, но остаются в пределах того диапазона значений, которые отмечаются у лиц без нарушений функции печени. У пациентов с циррозом и тяжелыми нарушениями функции печени (Чайлд-Пью класс С) AUC увеличивается на 95% и Тш на 187%. Однако, в этих случаях, учитывая хорошую переносимость высоких доз препарата (5-10 мг/сут), изменять дозу летрозола не требуется.

• Фармакодинамика

  Летрозол оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома Р450. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевой тканях.
  У женщин в постменопаузальном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол.
  Ежедневный прием летрозола в суточной дозе 0,1-5 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного содержания. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода лечения.
  При применении летрозола в диапазоне доз от 0,1 до 5 мг нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не наблюдается, тест с аденокортикотропным гормоном (АКТГ) не выявляет нарушений синтеза альдостерона или кортизола.
  
  Дополнительного назначения глюкокортикостероидов и минералокортикостероидов не требуется.
  Блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема летрозола изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, изменения функции щитовидной железы, изменения липидного профиля, повышения частоты инфарктов миокарда и инсультов отмечено не было.
  
   На фоне лечения летрозолом слабо повышается частота остеопороза (6,9% по сравнению с 5,5% на плацебо). Однако частота переломов костей у пациенток, получающих летрозол, не отличается от таковой у здоровых людей того же возраста.
  Адъювантная терапия летрозолом ранних стадий рака молочной железы снижает риск рецидивов, увеличивает выживаемость без признаков заболевания в течение 5 лет, снижает риск развития вторичных опухолей. Продленная адъювантная терапия летрозолом снижает риск рецидивов на 42%. Достоверное преимущество по выживаемости без признаков заболевания в группе летрозола отмечалось вне зависимости от вовлеченности лимфатических узлов.
  
  Лечение летрозолом снижает смертность пациенток с вовлечением лимфатических узлов на 40%.

• Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

  Некоторые побочные эффекты препарата, такие как общая слабость, головокружение и сонливость, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих концентрации внимания и быстрых реакций.
  В этой связи следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами и при появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.