Инструкция по применению
-
Описание
Противоопухолевый препарат.
-
Показания к применению
- немелкоклеточный рак легкого;
- распространенный рак молочной железы.
-
Противопоказания
-
гиперчувствительность к винорелбину или другим алкалоидам барвинка, а также к любому из компонентов препарата;
-
заболевания и состояния, приводящие к снижению всасывания в желудочно-кишечном тракте;
-
значимая резекция желудка или двенадцатиперстной кишки в анамнезе;
-
исходное абсолютное число нейтрофилов <1 500 клеток/мкл крови;
-
исходное число тромбоцитов <100 000 клеток/мкл крови;
-
инфекционные заболевания в день начала терапии или перенесенные в течение последних 2-х недель;
-
потребность в продолжительной оксигенотерапии;
-
беременность и период грудного вскармливания;
-
детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения винорелбина у детей не изучены);
-
печеночная недостаточность тяжелой степени;
-
совместное применение с вакциной против желтой лихорадки.
С осторожностью:
Применять с осторожностью у пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе, у пациентов с тяжелым общим состоянием, при печеночной недостаточности средней степени тяжести.
Следует соблюдать осторожность при совместном применении с сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4, антагонистами витамина К, макролидами, кобицистатом, ингибиторами протеазы. Подробную информацию см. в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия".
-
-
Условия хранения
Хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2°С до 8°С.
-
Особые указания
Необходим тщательный гематологический контроль в период применения препарата Навельбин. Перед каждым очередным приемом препарата следует определять число лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, концентрацию гемоглобина.
В случае подозрения на сопутствующую инфекцию в день начала терапии следует обследовать пациента и оценить соотношение пользы и риска при принятии решения о введении препарата.
При появлении одышки, кашля или гипоксии невыясненной этиологии следует обследовать пациента для исключения легочной токсичности.
Прием препарата Навельбин капсулы связан с риском развития тошноты/рвоты. Рекомендуется первичная профилактика с использованием противорвотных средств. В случае возникновения рвоты в течение нескольких первых часов после приема препарата не следует принимать повторную дозу препарата.
Содержимое капсулы обладает раздражающим действием. Если пациент по ошибке разжевал или рассосал капсулу, необходимо незамедлительно промыть полость рта 0,9% раствором натрия хлорида или водой.
В случае механического повреждения капсулы контакт с жидким содержимым может привести к ожогу кожи, слизистых оболочек, глаз. Если это случилось, пострадавшие участки следует немедленно тщательно промыть 0,9% раствором натрия хлорида или водой. Поврежденные капсулы нужно передать в медицинское учреждение с целью уничтожения должным образом.
Препарат Навельбин капсулы не следует применять одновременно с проведением рентгенотерапии, захватывающей область печени.
В состав оболочки капсулы входит сорбитол. Пациентам с непереносимостью фруктозы не следует принимать препарат Навельбин капсулы.
Не рекомендуется совместное применение с живыми аттенуированными вакцинами, фенитоином, итраконазолом, позаконазолом, кетоконазолом.
В составе препарата содержится незначительное количество этилового спирта (этанола) - менее 100 мг на дозу.
Влияние на фертильность
Мужчины и женщины должны использовать надежные способы контрацепции в период лечения препаратом Навельбин, а также в течение трех месяцев после окончания химиотерапии.
Пациентам, планирующим рождение детей после завершения лечения, рекомендуется генетическая консультация.
Вследствие возможности развития необратимой потери фертильности в результате химиотерапии, пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы до начала курса лечения препаратом Навельбин.
-
Способ применения и дозы
Препарат Навельбин капсулы применяют по назначению врача.
Для приема внутрь.
Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой, не разжевывая и не рассасывая во рту. Рекомендуется принимать капсулы во время еды.
Частоту приемов и продолжительность лечения определяет врач.
Дозу на прием определяет врач, исходя из результатов гематологического анализа.
При снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 1500 клеток/мкл крови и/или тромбоцитопении <100000 клеток/мкл крови введение препарата откладывают до восстановления их количества.
Рекомендуется начинать применение препарата со стартовой дозы 60 мг/м2 и в дальнейшем увеличивать ее до 80 мг/м2 в случае хорошей переносимости.
Режим монотерапии
Первые три приема
Рекомендованная доза - 60 мг/м2 один раз в неделю.
Последующие приемы
После третьего приема рекомендуется увеличить дозу до 80 мг/м2 один раз в неделю.
Увеличение дозы до 80 мг/м2 возможно лишь в том случае, если в течение первых трех недель приема препарата в дозе 60 мг/м2 абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ни разу не уменьшалось ниже 500 клеток/мкл, либо уменьшалось до уровня 500 - 1000 клеток/мкл не более одного раза.
Коррекция дозы
Если в период применения препарата в дозе 80 мг/м2 АЧН становится ниже 500 клеток/мкл или более чем один раз уменьшается до уровня 500-1000 клеток/мкл, следует отложить следующее введение препарата до восстановления АЧН и уменьшить дозу до 60 мг/м2 для трех последующих введений.
Повторное увеличение дозы с 60 мг/м2 до 80 мг/м2 в неделю возможно только в том случае, если в течение трех педель приема препарата в дозе 60 мг/м2 в неделю АЧН ни разу не уменьшалось ниже 500 клеток/мкл, либо уменьшалось до уровня 500 - 1000 клеток/мкл не более одного раза.
Режим комбинированной химиотерапии
Для комбинированных режимов, в которых чередуется пероральное и внутривенное введение винорелбина, следует учитывать, что пероральный прием препарата Навельбин капсулы в дозах 60 мг/м2 и 80 мг/м2 обеспечивает концентрацию винорелбина в крови, эквивалентную концентрации, достигающейся при внутривенном введении препарата Навельбин концентрат для приготовления раствора для инфузий в дозах 25 мг/м2 и 30 мг/м2 соответственно.
Дозы и схемы должны быть адаптированы под протокол лечения.
Для пациентов с площадью поверхности тела более 2 м2 общая разовая доза не должна превышать 120 мг в неделю при назначении препарата в дозе 60 мг/м2 и 160 мг в неделю при назначении препарата в дозе 80 мг/м2.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет)
Клинический опыт применения винорелбина у пациентов пожилого возраста не выявил значимых отличий в отношении развития ответа на терапию, однако нельзя полностью исключить возможность повышенной чувствительности к токсическим свойствам винорелбина у некоторых пациентов пожилого возраста.
Фармакокинетика винорелбина у пациентов пожилого возраста не изменяется.
Применение у детей
Безопасность и эффективность применения винорелбина у детей не изучены. Препарат Навельбин противопоказан у детей.
Пациенты с нарушением функции печени
При печеночной недостаточности начальной степени (концентрация общего билирубина превышает верхнюю границу нормы (ВГН) не более чем в 1,5 раза, активность трансаминаз превышает ВГН от 1,5 до 2,5 раз) препарат Навельбин капсулы можно применять в стандартной дозе 60 мг/м2 в неделю.
При печеночной недостаточности средней степени тяжести (концентрация общего билирубина превышает ВГН не более чем в 1,5-3 раза независимо от активности трансаминаз) рекомендуется применять препарат Навельбин капсулы в дозе 50 мг/м2 в неделю.
При печеночной недостаточности тяжелой степени не рекомендуется применять препарат Навельбин капсулы в связи с недостатком данных в отношении фармакокинетики, эффективности и безопасности винорелбина у пациентов данной группы.
Пациенты с нарушением функции почек
Почечная экскреция винорелбина незначительна, поэтому не требуется снижать дозу препарата Навельбин у пациентов с почечной недостаточностью.
-
Передозировка
Симптомы
Подавление функции костного мозга, иногда в сочетании с инфекцией, лихорадкой, паралитической кишечной непроходимостью и нарушениями функции печени.
Неотложная помощь
Госпитализация и тщательное мониторирование функций жизненно важных органов. Должны быть предприняты соответствующие терапевтические меры: переливание крови, введение антибиотиков, факторов роста.
Антидот
Специфический антидот неизвестен.
-
Побочные действия
Со стороны системы кроветворения: гранулоцитопения, анемия.
Со стороны периферической нервной системы: возможно снижение (вплоть до полного угасания) остеосухожильных рефлексов; редко - парестезии; при длительном применении - повышенная утомляемость мышц нижних конечностей.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, реже - рвота; вследствие действия препарата на вегетативную иннервацию кишечника - запор; в отдельных случаях - парез кишечника; редко - паралитическая кишечная непроходимость.
Аллергические реакции: затруднение дыхания, бронхоспазм; в единичных случаях - кожные реакции.
Прочие: алопеция, боли в челюсти.
Местные реакции: флебит.
-
Состав
Активное вещество: винорелбин - 20 мг.
Вспомогательные вещества: этанол безводный - 5 мг, вода очищенная - 12.5 мг, глицерол - 2 мг, макрогол 400 - q.s. до 175 мг.
-
Взаимодействие
Взаимодействия, характерные дли всех цитотоксических препаратов
- Совместное применение противопоказано
- Совместное применение не рекомендуется
Фенитоин: риск обострения судорожного синдрома из-за уменьшения всасывания фенитоина в желудочно-кишечном тракте при совместном применении с цитотоксическим препаратом; риск увеличения цитотоксичности, или потеря эффективности цитотоксического препарата в результате ускорения его метаболизма в печени.
Совместное применение с осторожностью
Антагонисты витамина К: риск кровотечений и тромбозов в случае опухолевых заболеваний. Кроме того, возможно взаимодействие между антикоагулянтами и цитотоксическими средствами. В случае применения у пациента пероральных антикоагулянтов требуется более частый контроль МНО (международного нормализованного отношения).
Макролиды (кларитромицин, эритромицин, телитромицин): риск повышения токсичности антимитотического агента вследствие снижения его метаболизма в печени. Тщательный клинический и лабораторный мониторинг. При возможности следует использовать альтернативные антибиотики.
Кобицистат: повышение нейротоксичности антимитотического агента вследствие снижения его метаболизма в печени. Тщательный клинический мониторинг. При возможности следует снизить дозу антимитотического агента.
- При совместном применении принять во внимание
Взаимодействия, характерные для винкаалкалоидов
- Совместное применение не рекомендуется
- Совместное применение с осторожностью
- При совместном применении принять во внимание
Индукторы и ингибиторы Р-гликопротеина: поскольку известно, что винкаалкалоиды являются субстратом для Р-гликопротеина, следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Навельбин с препаратами, изменяющими функцию данного транспортного белка.
Взаимодействия, характерные для винорелбина
Совместное применение винорелбина с другими препаратами с известной миелотоксичностью может усиливать выраженность миелосупрессивных нежелательных реакций.
В метаболизме винорелбина участвует главным образом CYP3A4. Совместное применение с сильными ингибиторами данного изофермента (кетоконазол, итраконазол) может повышать концентрацию винорелбина в плазме крови; комбинация с сильными индукторами данного изофермента (рифампицин, фенитоин) может снижать концентрацию винорелбина в плазме крови.
Отсутствует взаимное влияние при совместном применении винорелбина с цисплатином в течение нескольких циклов лечения. Однако частота встречаемости гранулоцитопении, ассоциированной с приемом винорелбина, в комбинации с цисплатином была выше, чем при применении винорелбина в монотерапии.
Не выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при совместном применении винорелбина с паклитакселом, доцетакселом, капецитабином, пероральным циклофосфамидом.
Противорвотные средства из группы антагонистов 5НТ3 рецепторов (ондансетрон, гранисетрон) не влияют на фармакокинетику винорелбина.
Пищевые продукты не влияют на фармакокинетические свойства винорелбина.
-
Фармакокинетика
Абсорбция
После приема внутрь винорелбин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальное время всасывания Тmах находится в диапазоне от 1,5 до 3 часов с пиком концентрации в крови (Сmах) около 130 иг/мл после приема препарата в дозе 80 мг/м2. Абсолютная биодоступность в среднем составляет 40%, одновременный прием пищи не влияет на степень всасывания винорелбина.
Прием препарата внутрь в дозах 60 мг/м2 и 80 мг/м2 обеспечивает концентрацию винорелбина в крови, эквивалентную концентрации, достигающейся при внутривенном введении препарата в дозах 25 мг/м2 и 30 мг/м2 соответственно.
Концентрация винорелбина в плазме крови увеличивается пропорционально дозе при применении в дозах до 100 мг/м2.
Распределение
Связывание с белками плазмы незначительное - 13,5%, винорелбин в больших количествах связывается с клетками крови, особенно с тромбоцитами (около 78%).
Объем распределения винорелбина высокий, составляет в среднем 21,2 л/кг (диапазон 7,5-39,7 л/кг), что свидетельствует об экстенсивном распределении винорелбина в тканях. Наблюдается значительный захват винорелбина легочной тканью, где достигается концентрация в 300 раз выше, чем в плазме крови.
Винорелбин не обнаруживается в тканях головного мозга.
Метаболизм
Винорелбин биотрансформируется в печени под действием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450. Все метаболиты идентифицированы и являются неактивными, за исключением 4-О-деацетилвинорелбина, являющегося основным активным метаболитом в плазме крови. Сульфо- и глюкуроновые конъюгаты не выявлены.
Выведение
Средний период полувыведения винорелбина в конечной фазе элиминации составляет около 40 часов (27,7-43,6 ч). Системный клиренс винорелбина высокий и приближается к скорости кровотока в печени, составляет в среднем 0,72 л/ч/кг (0,32-1,26 л/ч/кг). Винорелбин преимущественно выводится с желчью в неизмененном виде, а также в виде метаболитов. Почками выводится менее 5% дозы, в основном в виде исходного вещества.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Фармакокинетика винорелбина у пациентов с нарушением функции почек не изучалась. В связи с низкой почечной элиминацией винорелбина не требуется снижение дозы препарата Навельбин капсулы при применении у пациентов данной группы.
Пациенты с нарушением функции печени
Фармакокинетика винорелбина не изменялась после применения в дозе 60 мг/м2 в неделю у пациентов с печеночной недостаточностью начальной степени (концентрация общего билирубина превышает верхнюю границу нормы (ВГН) не более чем в 1,5 раза, активность трансаминаз превышает ВГН от 1,5 до 2,5 раз) и в дозе 50 мг/м2 в неделю у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (концентрация общего билирубина превышает ВГН не более чем в 1,5-3 раза независимо от активности трансаминаз).
Фармакокинетика винорелбина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучалась. Препарат Навельбин капсулы не рекомендуется применять у пациентов данной группы.
Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет)
Фармакокинетика винорелбина не изменяется у пациентов в возрасте старше 70 лет. Тем не менее, учитывая возможные сопутствующие заболевания у пациентов пожилого возраста, следует соблюдать осторожность при увеличении дозы препарата Навельбин у пациентов данной группы.
-
Фармакодинамика
Винорелбин - противоопухолевое средство растительного происхождения из группы полусинтетических винкаалкалоидов, выделенный из растения рода Vinca (барвинок). Нарушает полимеризацию тубулина в процессе клеточного митоза. Блокирует митоз клеток на стадии метафазы G2-M, вызывая гибель клеток во время интерфазы или при последующем митозе. Действует преимущественно на митотические микротрубочки; при применении высоких доз оказывает влияние также на аксональные микротрубочки. Эффект спирализации тубулина, вызываемый винорелбином, выражен слабее, чем у винкристина.
-
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Данные по применению винорелбина у беременных женщин отсутствуют.
В исследованиях на животных винорелбин продемонстрировал эмбриотоксическое и тератогенное действие. Данные доклинических исследований и фармакологическое действие винорелбина позволяют предположить существование потенциального риска токсического действия на эмбрион и плод.
Препарат Навельбин противопоказан во время беременности.
Грудное вскармливание
Неизвестно, выделяется ли винорелбин в грудное молоко. Невозможно исключить риск токсического действия винорелбина в период грудного вскармливания.
Препарат Навельбин противопоказан в период грудного вскармливания.
Грудное вскармливание должно быть прекращено до начала применения препарата.
-
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Специальных исследований по влиянию препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Тем не менее пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, если они испытывают побочные реакции, способные повлиять на выполнение этой деятельности (например, головокружение, нарушение зрительного восприятия).
-
Применение у детей
Противопоказание: детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения винорелбина у детей не изучены).
-
Лекарственная форма
Капсулы мягкие желатиновые, овальные, размер №3, светло-коричневого цвета, с красной надписью "N20"; содержимое капсул - вязкий раствор от светло-желтого до оранжево-желтого цвета.
