Инструкция по применению
-
Описание
Противоопухолевое средство, алкилирующее соединение.
-
Показания к применению
-
Впервые выявленная мультиформная глиобластома - комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной моиотерапией.
-
Злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии. -Распространенная метастаз и рующая злокачественная меланома- в качестве терапевтического средства первого ряда.
-
-
Противопоказания
-
Повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазипу (ДТИК).
-
Выраженная мислосупрессия.
-
Беременность.
-
Период грудного вскармливания.
-
Детский возраст- до 3 лет (рецидивирующая пли прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).
С осторожностью:-
Редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
-
Пожилой возраст (старше 70 лет).
-
Нарушение функции почек или печени тяжелой степени тяжести.
-
-
Условия хранения
При температуре от 2 до 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
-
Особые указания
В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у пациентов, получающих комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis carinii. Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ассоциируется с более продолжительными сроками лечения препаратом Темодал ® , следует проявлять повышенную осторожность в отношении возможного развития пнсвмоцистной пневмонии у всех пациентов, получающих препарат Темодал ®, особенно в сочетании с глюкокортикостероидами.
Противорвотная терапия
Тошнота и рвота часто связаны с приемом препарата Тсмодал ® , в связи с чем рекомендуется проведение профилактической противорвотной терапии перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы.
Пациентам с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой, которые испытали тяжелую (класс 3 или 4) рвоту в предыдущих циклах лечения, может потребоваться противорвотная терапия.
Влияние на функцию почек
Функция почек, определяемая по величине клиренса креатинина, не влияла на клиренс препарата Тсмодал .
Влияние на функцию печени
Нет данных о влиянии препарата Темодал ® на параметры функции печени, такие как сывороточный альбумин, общий белок, а также показатели функции печени, такие как щелочная фосфатаза, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартагаминотрансфераза (ACT) и билирубин.
Фармакокинетические показатели у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени недостаточно изучены. Данные фармакокинетики тсмозоломида показали, что снижение дозы препарата у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности не требуется.
Фармакокинетические показатели препарата Темодал ® у лиц с нормальной функцией печени и у пациентов с нарушением функции печени слабой или средней степени тяжести (класс I-II Чайлд-Пью), сопоставимы.
Очень редко при лечении препаратом Тсмодал ® отмечалась печеночная недостаточность, включая случаи со смертельным исходом. В связи с этим необходимо проводить контроль функции печени перед началом лечения препаратом Темодал ®. Если показатели превышают норму, врач должен оценить пользу/риск до начала терапии, включая риск развития печеночной недостаточности со смертельным исходом. На 42 день лечения (в середине цикла лечения) необходимо повторно провести контроль функции печени. У всех пациентов необходимо контролировать функцию печени после каждого цикла лечения. У пациентов со значительными отклонениями функции печени необходимо оцепить пользу/риск продолжения терапии. Токсическое поражение печени может возникнуть через несколько недель и более после окончания применения препарата Темодал ®.Дети
Нет клинических данных по применению препарата Темодал ® у детей младше 3 лет. Пациенты пожилого возраста
В клинических исследованиях у пожилых пациентов (старше 70 лет) наблюдался повышенный риск развития нейтропении и громбоцитопении по сравнению с более молодыми пациентами.
Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения препаратом 1емодал и как минимум в течение 6 месяцев после окончания должны использовать надежные методы контрацепции.
Из-за риска развития необратимого бесплодия на фоне лечения препаратом Темодал пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсуди ть возможность криоконсервации спермы.
При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые оболочки их необходимо промыть большим количеством воды.
-
Способ применения и дозы
Препарат Темодал ® принимают внутрь, натощак, не менее чем за один час до приема пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, а следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.
-
Передозировка
Использование препарата в дозах 500, 750, 1000 и 1250 мг/м2 (суммарная доза на цикл) было оценено клинически у пациентов. Дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражение- при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2000 мг в день в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, нирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата дольше 5 дней (вплоть до 64 дней) в числе других побочных эффектов отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или нс осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с фатальным исходом.
Лечение. Антидот к препарату Темодал ® не известен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости симптоматическая терапия.
-
Побочные действия
Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при приеме препарата Темодал ®, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей классификацией: очень часто (>10% случаев), часто (от >1% до <10%), нечасто (от >0,1% до <1%), редко (от >0,01% до <0,1%) и очень редко (<0,01 %).
Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые пациенты) Комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией)
Со стороны механизмов сопротивляемости инфекциям
Часто: кандидоз полости рта, herpes simplex, фарингит, раневая инфекция, другая инфекция.
Со стороны крови и лимфатической системы
Часто: лейкопения, лимфопения, нет ропсния, тромбоцитопепия.
Нечасто: анемия, фебрильная нейтропения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Часто: отеки, в том числе ног, кровоизлияния.
Нечасто: ощущение сердцебиения, повышение артериального давления, кровоизлияние в мозг.
Со стороны органов дыхания
Часто: кашель, одышка.
Нечасто: пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа.
Со стороны эндокринной системы
Нечасто: синдром Иценко-Кушинга.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки, грудных желез
Очень часто: алопеция, сыпь.
Часто: дерматит, сухость кожи, эритема, зуд кожи, отек лица.
Нечасто: реакции фотосенсибилизации, нарушение пигментации, эксфолиация.
Со стороны нервной системы
Очень часто: головная боль.
Часто: беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, афазия, расстройство равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность п снижение сознания, судороги, ухудшение памяти, нейропатия, парестезии, сонливость, расстройство речи, тремор.
Нечасто: ажитация, апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации, нарушение восприятия, экстрапирамидные расстройства, дисфазия, атаксия, нарушение походки, гемипарез, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), эпилептический статус, периферические нейропатии, пароемня, жажда.
Со стороны опорно-двигательного аппарата
Часто: артралгия, мышечная слабость.
Нечасто: боль в спине, костно-мышечные боли, миалгия, миопатия.
Со стороны органа зрения
Часто: нечеткость зрения.
Нечасто: боль в глазах, гемианопсия, нарушение зрения, снижение остроты зрения, ограничение нолей зрения.
Со стороны мочеполовой системы
Часто: частое мочеиспускание, недержание мочи.
Нечасто: импотенция.
Со стороны органов слуха и вестибулярной системы
Часто: ухудшение слуха.
Нечасто: боль в ушах, гиперакузия, звон в ушах, средний отит.
Со стороны пищеварительной системы
Очень часто: анорексия, запор, тошнота, рвота.
Часто: повышение активности аланинаминотрансферазы, гипергликемия, снижение массы тела, боль в животе, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, нарушение вкуса.
Нечасто: гипокалиемия, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение массы тела, изменение цвета языка, повышение активности гамма-глутамилтрансфсразы, аспартатаминотрансферазы, ферментов печени.
Со стороны организма в целом
Очень часто: повышенная утомляемость.
Часто: лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция.
Нечасто: "приливы" жара к телу, астения, ухудшение состояния, озноб.
Адъювантная фаза лечения
Со стороны механизмов сопротивляемости инфекциям
Часто: кандидоз слизистой оболочки полости рта, другая инфекция.
Нечасто: herpes simplex, herpes zoster, гриппоподобный синдром.
Со стороны крови и лимфатической системы
Часто: анемия, фебрильная нейтропсния, лейкопения, тромбоцитопения.
Нечасто: лимфопения, петехин.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Часто: отеки ног, кровоизлияния, тромбоз глубоких вен.
Нечасто: отеки, в том числе периферические, эмболия легочной артерии.
Со стороны органов дыхания
Часто: кашель, одышка.
Нечасто: пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, синусит, бронхит.
Со стороны эндокринной системы
Нечасто: синдром Ицснко-Кушинга.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки, грудных желез
Очень часто: алопеция, сыпь.
Часто: сухость, зуд кожи.
Нечасто: эритема, нарушение пигментации, повышенная потливость, боль в грудной железе, отек лица.
Со стороны нервной системы
Очень часто: головная боль, судороги.
Часто: беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, афазия, нарушение равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, дисфазия, расстройство речи, гемипарез, ухудшение памяти, неврологические расстройства (неуточненные), нейропатия, периферическая нейропатия, парестезии, сонливость, тремор. Нечасто: галлюцинации, атаксия, нарушение координации, амнезия, нарушение походки, гемиплегия, гиперестезия, нарушения со стороны органов чувств.
Со стороны опорно-двигательного аппарата
Часто: артралгия, костно-мышечные боли, миалгия, мышечная слабость.
Нечасто: боль в спине, миопатия.
Со стороны органа зрения
Часто: нечеткость зрения, диплопия, ограничение полей зрения.
Нечасто: боль в глазах, сухость глаз, снижение остроты зрения.
Со стороны мочеполовой системы
Часто: недержание мочи.
Нечасто: дизурия, аменорея, вагинальное кровотечение, вагинит.
Со стороны органа слуха и вестибулярной системы
Часто: ухудшение слуха, звон в ушах.
Нечасто: глухота, боль в ушах, вертиго.
Со стороны пищеварительной системы
Очень часто: анорексия, запор, тошнота, рво та.
Часто: повышение активности алапипаминотрансферазы, снижение массы тела, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость во рту, извращение вкуса.
Нечасто: гипергликемия, повышение массы тела, вздутие живота, недержание кала, геморрой, гастроэнтерит, заболевания зубов, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Со стороны организма в целом
Очень часто: повышенная утомляемость.
Часто: лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция.
Нечасто: астения, ухудшение состояния, озноб.
Лабораторные показатели
Миелосупрессия (пейтропения и тромбоцитопеиия) является дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению, - в 14% случаев. Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3 лег) или злокачественная меланома (взрослые)
Со стороны системы кроветворения
Очень часто: тромбоцитопеиия, пейтропения, лимфопения.
Часто: панцитопения, лейкопения, анемия. При лечении пациентов с глиомой и метастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19% и 17% соответственно - при глиоме, и у 20% и 22% соответствен но - при меланоме. Госпитализация пациента и/или отмена препарата Темодал® при этом потребовалась в 8% и 4% случаев соответственно при глиоме и в 3% и 1,3% - при меланоме. Угнетение костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями, восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.
Со стороны системы пищеварения
Очень часто: тошнота, рвота, запор, анорексия.
Часто: диарея, боль в животе, диспепсия, извращение вкуса. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1-2 (от слабой до умеренной) степени выраженности и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты - 4 %.
Со стороны нервной системы
Очень часто: головная боль.
Часто: сонливость, головокружение, парестезии, астения, болевой синдром.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки
Часто: сыпь, зуд, алопеция, пегехии.
Очень редко: крапивница, экзантема, эритродермия.
Прочие
Очень часто: повышенная утомляемость.
Часто: снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание.
Редко: оппортунистические инфекции, включая панцитопению.
Очень редко: ангионевротический отек.
Данные пострегистрационных исследований
В ходе пострегистрационных исследований очень редко встречались мультиформная эритема, токсический эпидермальный пекролиз, синдром Стивенса-Джонсона, а также аллергические реакции, включая анафилаксию.
Сообщались случаи гепатотоксичности, включая повышение активности ферментов печени, гипербилирубинемию, холестаз и гепатит. Очень редко отмечались нарушения функции печени, включая случаи с летальным исходом.
Редко встречались оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii, и случаи реактивации цнтомегаловируса и гепатита В. Очень редко сообщалось о случаях интерстициального пневмонита и пневмонита, а также фиброза легких. Также очень редко отмечалось развитие миелоднспластического синдрома (МДС) и вторичных злокачественных процессов, включая лейкемию; очень редко встречалось развитие продолжительной панцитопении. Возможно развитие апластической анемии, которая в единичных случаях приводила к летальному исходу. Также отмечались случаи развития несахарного диабет.
-
Состав
Активное вещество: темозоломид 180,0 мг.
Вспомогательные вещества: лактоза 316,3 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 27,0 мг, кремния диоксид коллоидный 0.5 мг, винная кислота 5,4 мг, стеариновая кислота 10.8 мг.
-
Взаимодействие
Прием темозоломида совместно с раиитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида. Совместный прием с дексамстазоиом, прохлорперазииом, фенитоииом, карбамазепином, ондансстроном, антагонистами Н2-гистаминовых рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида. Совместный прием с вальироевой кислотой влечет за собой слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида. Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида па метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие па фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно. Применение темозоломида совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.
-
Фармакокинетика
Темозоломид после приема внутрь быстро всасывается и также быстро выводится из организма с мочой. Темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. Максимальная концентрация (Сmах) в плазме достигается в среднем через 0,5-1,5 часа (самое раннее- через 20 минут) после приема препарата. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 1,8 часа. Клиренс, объем распределения в плазме и период полувыведения не зависят от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками (12-16%). После перорального приема темозоломида средняя степень выведения с фекалиями в течение 7 дней составляла 0,8 %, что свидетельствует о полном всасывании препарата. Основной путь выведения препарата темозоломида - через почки.
Через 24 часа после перорального приема приблизительно 5-10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5- имидазолкарбоксамида гидрохлорида (АИК), темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов.
Прием темозоломида вместе с пищей вызывает снижение Сmах на 33% и уменьшение площади под кривой "концентрация-время" (AUC) на 9%. Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или потребления табака. Фармакокинетический профиль препарата у пациентов с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени.
У детей показатель AUC выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза (МПД) у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м2 на один цикл лечения.
-
Фармакодинамика
Препарат темозоломид - это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. При попадании в системную циркуляцию при физиологических значениях pH он подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7. По-видимому, возникающие при этом цитотоксические повреждения включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка. -
Применение при беременности и кормлении грудью
Препарат Темодал® противопоказан беременным женщинам. Пациентки, применяющие препарат, должны быть осведомлены о потенциальной опасности для плода в случае, если беременность наступает во время лечения препаратом Темодал®.
Неизвестно, проникает ли Темодал® в грудное молоко, поэтому необходимо прекратить либо кормление грудыо, либо терапию препаратом Темодал®.
-
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Некоторые побочные эффекты препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.
-
Срок годности
3 года. Не использовать препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.
