Амфотерицин В 50 мг 1 шт лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления дисперсии для инфузий

Инструкция по применению

Описание

Противогрибковые средства системного действия; антибиотики

Способ применения и дозы

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

При в/в введении начальная доза (для определения переносимости) составляет 1 мг, затем дозу можно увеличить на 5-10 мг до максимальной суточной дозы. Кратность введения - через день или 2 раза в неделю. Детям в/в - в начальной дозе 250 мкг/кг, затем дозу постепенно увеличивают на 125-250 мкг/кг до максимальной.

При наружном применении амфотерицин В наносят на пораженные участки кожи 2-4 раза/сут.

Максимальные суточные дозы: при в/в инфузии для взрослых - 50 мг, для детей - 1 мг/кг.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата.

Амфотерицин В липосомальный содержит соевое масло. Не следует применять данный препарат при наличии у пациента аллергии на арахис или сою.

Детский возраст до 1 месяца.

С осторожностью:

- У пациентов с сахарным диабетом;

- У пациентов на фоне трансфузии лейкоцитов или вскоре после ее проведения;

- У пациентов, одновременно принимающих препараты, обладающие нефротоксическим действием;

- У пациентов, одновременно принимающих препараты, которые могут снижать уровень калия;

- У пациентов, принимающих другие противогрибковые препараты;

- При беременности и в период грудного вскармливания;

- У пациентов с нарушениями функции почек.

Побочные действия

Следующие нежелательные лекарственные реакции (НЛР) были зарегистрированы на фоне применения липосомального амфотерицина В в рамках клинических исследований и в пострегистрационном периоде. Частота НЛР определена с учетом объединенных данных клинических исследований с участием 688 пациентов, получавших лечение липосомальным амфотерицином В. Частота НЛР в пострегистрационном периоде неизвестна.

НЛР систематизированы в соответствии с системно-органным классом в зависимости от частоты встречаемости с использованием классификации Всемирной организации здравоохранения.

Частоту определяли следующим образом:

• очень часто (≥ 1/10);
• часто (от ≥ 1 /100 до < 1/10);
• нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100);
• очень редко (< 1/10 000);
• частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

НЛР в каждой группе с указанной частотой представлены в порядке снижения степени серьезности.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: тромбоцитопения.

Частота неизвестна: анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: анафилактоидная реакция.

Частота неизвестна: анафилактические реакции, гиперчувствительность.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: гипокалиемия.

Часто: гипонатриемия, гипокальциемия, гипомагниемия, гипергликемия.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Нечасто: судороги.

Нарушения со стороны сердца

Часто: тахикардия;

Частота неизвестна: остановка сердца, аритмия.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: артериальная гипотензия, вазодилатация, «приливы» крови.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: одышка.

Нечасто: бронхоспазм.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, рвота.

Часто: диарея, боль в животе.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: отклонения функциональных проб печени, гипербилирубинемия, повышение активности щелочной фосфатазы.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: сыпь.

Частота неизвестна: ангионевротический отек.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: боль в спине.

Частота неизвестна: рабдомиолиз (ассоциированный с гипокалиемией), скелетно-мышечные боли (описываемые как артралгия или боль в костях).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: повышение содержания креатинина, повышение концентрации мочевины крови.

Частота неизвестна: почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: дрожь, гипертермия.

Часто: боль в груди.

Нечасто: флебит.

Результаты лабораторных исследований

Ложноположительные результаты исследования концентрации фосфора в сыворотке крови при анализе образцов пациентов, получающих липосомальный амфотерицин В, с использованием количественного анализа PHOSm (например, используемого в анализаторах Beckman Coulter, включая Synchron LX20). Этот количественный анализ предназначен для количественного определения неорганического фосфора в образцах сыворотки, плазмы или мочи человека.

Наиболее частыми связанными с инфузией реакциями, ожидаемыми во время введения липосомального амфотерицина В, являются лихорадка и озноб/дрожь. Менее частые связанные с инфузией реакции могут включать один или более из следующих симптомов: чувство тяжести или боли в груди, одышку, бронхоспазм, «приливы» крови, тахикардию, артериальную гипотензию и скелетно-мышечные боли (описываемые как артралгия, боль в спине или в костях). Вышеуказанные симптомы быстро устраняются после прекращения инфузии и могут не развиваться при каждой последующей инфузии или при более медленном введении препарата (длительность инфузии более 2 часов).

Кроме того, предупредить развитие связанных с инфузией реакций можно также с помощью премедикации. Тем не менее, тяжелые связанные с инфузией реакции могут потребовать полного прекращения применения препарата Амфотерицин В липосомальный.

У пациентов, получавших лечение липосомальным амфотерицином В, значительно реже отмечаются связанные с инфузией реакции по сравнению с пациентами, получавшими лечение обычной формой амфотерицина В или липидным комплексом амфотерицина В.

Также частота и тяжесть НЛР на фоне применения липосомального амфотерицина В была меньше по сравнению с терапией обычной формой амфотерицина В.

У большинства пациентов, получавших внутривенно обычную форму амфотерицина В, отмечалось нефротоксическое действие препарата различной степени выраженности. Нефротоксическое действие липосомального амфотерицина В (увеличение концентрации креатинина сыворотки более чем в 2,0 раза относительно исходного показателя) зарегистрировано примерно в 2 раза реже, чем на фоне применения обычной формы амфотерицина В или липидного комплекса амфотерицина В.

Показания к применению

Амфотерицин В липосомальный показан для применения у взрослых и детей от 1 месяца до 18 лет по следующим показаниям:

- Системные грибковые инфекции, обусловленные чувствительными видами возбудителей, такие как криптококкоз, североамериканский бластомикоз, диссеминированный кандидоз, кокцидиоидомикоз, аспергиллез, гистоплазмоз, мукоромикозы, а также для лечения некоторых случаев американского лейшманиоза кожи и слизистых;

- Эмпирическая терапия у пациентов с предполагаемой грибковой инфекцией, с симптомами фебрильной нейтропении, если лечение антибактериальными препаратами не дало положительного результата;

- Лечение висцерального лейшманиоза.

Срок годности

3 года.

Взаимодействие

При одновременном применении с противомикробными средствами и иммунодепрессантами, оказывающими нефротоксическое действие, циклоспорином, пентамидином (для парентерального применения) возможно повышение риска нефротоксического действия.

На фоне гипокалиемии, вызванной амфотерицином В, возможно усиление действия блокаторов нервно-мышечной передачи, увеличение токсичности сердечных гликозидов; ГКС могут усиливать дефицит калия, при этом их иммунодепрессивное действие может быть особенно выраженным у пациентов с тяжелой грибковой инфекцией.

При одновременном применении амфотерицина В с флуцитозином наблюдается синергизм действия. Однако клиренс флуцитозина уменьшается и усиливаются его токсические эффекты.

При одновременном применении уменьшается почечная экскреция залцитабина.

У пациентов с повреждениями миокарда, вызванными соединениями сурьмы, при применении амфотерицина В повышается риск развития аритмии и остановки сердца.

Фармакодинамика

Микробиология

Амфотерицин В, противогрибковый компонент препарата Амфотерицин В липосомальный, обладает высокой активностью in vitro против многих видов грибов. Амфотерицин В ингибирует большинство штаммов Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Candida spp., Blastomyces dermatitidis, Rhodotorula spp., Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenkii, Mucor mucedo и Aspergillus fumigatus в диапазоне концентраций 0,03 мкг/мл до 1,0 мкг/мл in vitro. Воздействие амфотерицина В на бактерии и вирусы минимальное или отсутствует.

Эффективность препарата Амфотерицин В липосомальный была продемонстрирована на моделях висцерального лейшманиоза у животных (вызываемого Leishmania infantum и Leishmania donovani). При применении препарата Амфотерицин В липосомальный в дозе 3 мг/кг у мышей, инфицированных Leishmania infantum, все режимы дозирования (3-7) доз приводили к более быстрому излечению мышей, чем при использовании натрия стибоглюконата; при этом проявлений токсичности не наблюдалось. Эффективность препарата Амфотерицин В липосомальный у мышей, инфицированных Leishmania donovani, была более чем в 5 раз выше, а токсичность более чем в 25 раз ниже, чем у амфотерицина В.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Особые указания

В процессе лечения необходим систематический контроль функции почек, печени, состава крови и содержания ионов калия в крови.

Для того, чтобы избежать риска развития побочных эффектов, в/в введение следует проводить медленно (в течение 2-6 ч).

По возможности, амфотерицин В не следует назначать пациентам, получающим противоопухолевые препараты. Следует избегать назначения диуретиков пациентам, получающим амфотерицин В. Если это невозможно, то необходим тщательный мониторинг электролитного баланса.

Передозировка

Токсичность липосомального амфотерицина В вследствие острой передозировки не определена.

В случае передозировки следует немедленно прекратить введение препарата. Необходимо тщательно контролировать клиническое состояние пациента, включая функцию почек и печени, концентрацию электролитов в сыворотке крови и гематологический статус. Гемодиализ или перитонеальный диализ, по-видимому, не влияют на выведение амфотерицина В липосомального.

Состав

В 1 флаконе содержится:

Действующее вещество: амфотерицин В 50,0 мг;

Вспомогательные вещества (компоненты липосом): гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин - 213,0 мг, дистеарилфосфатидилглицерол - 84,0 мг, холестерол - 52,0 мг, альфа-токоферола ацетат - 0,64 мг, сахароза - 900,0 мг, натрия сукцинат гексагидрат - 27,0 мг.

Фармакокинетика

Фармакокинетический профиль липосомального амфотерицина В (в пересчете на совокупные концентрации амфотерицина В в плазме) определяли у пациентов со злокачественными опухолями и фебрильной нейтропенией, а также у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга, которые получали 1-часовые инфузии липосомального амфотерицина В в дозе (1,0-7,5) мг/кг/сутки в течение (3-20) дней. Фармакокинетический профиль липосомального амфотерицина В значительно отличается от опубликованных в научной литературе общепринятых данных для амфотерицина В. Причем, в сравнении с обычной формой амфотерицина В после введения липосомального амфотерицина В отмечаются более высокие максимальные концентрации амфотерицина В в плазме (Сmах) и большая площадь под кривой концентрация-время (AUC0-24).

После введения первой и последней дозы липосомального амфотерицина В фармакокинетические параметры (среднее значение ± стандартное отклонение) находились в следующем диапазоне:

Сmaх

от 7,3 мкг/мл (± 3,8) до 83,7 мкг/мл (± 43,0);

Период полувыведения (T1/2)

от 6,3 ч (± 2,0) до 10,7 ч (± 6,4);

AUC0-24

от 27 мкгхч/мл (± 14) до 555 мкгхч/мл (±311);

Клиренс (Сl)

от 11 мл/ч/кг (± 6) до 51 мл/ч/кг (± 44);

Объем распределения:

от 0,10 л/кг (± 0,07) до 0,44 л/кг (± 0,27).





Минимальные и максимальные значения фармакокинетических параметров не всегда соответствуют низшей и высшей дозам. После введения липосомального амфотерицина В наблюдали быстрое достижение равновесного состояния (обычно в течение 4 дней от начала лечения).

Всасывание

Фармакокинетика липосомального амфотерицина В после введения первой дозы носит нелинейный характер, так как рост значений концентрации амфотерицина В в сыворотке превышает таковой при прямо пропорциональной зависимости. Отмеченная диспропорциональность, вероятно, является следствием насыщения ретикулоэндотелиальной системы и, соответственно, угнетения клиренса. Не наблюдалось заметной кумуляции препарата в плазме после его повторных введений в дозе (1-7,5) мг/кг/сутки.

Распределение

Значения объема распределения после первого введения по достижению равновесной концентрации препарата в крови предполагает экстенсивное распределение препарата по тканям.

Выведение

После повторного введения липосомального амфотерицина В период полувыведения (t1/2β) составил приблизительно 7 часов.

Экскрецию липосомального амфотерицина В не изучали. Пути метаболизма амфотерицина В и препарата Амфотерицин В липосомальный неизвестны.

Вследствие большого размера липосом клубочковая фильтрация и почечное выведение липосомального амфотерицина В отсутствуют, что позволяет избежать взаимодействия амфотерицина В с клетками дистальных канальцев и снизить риск нефротоксичности, наблюдаемой при применении обычной лекарственной формы амфотерицина В.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Влияние нарушения функций почек на фармакокинетику липосомального амфотерицина В не изучали. Данные свидетельствуют о том, что у пациентов, находящихся на гемодиализе или фильтрации, не требуется изменение дозы, однако во время процедуры следует избегать введения препарата Амфотерицин В липосомальный.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Исследования тератогенности на крысах и на кроликах позволили сделать вывод о том, что липосомальный амфотерицин В не обладает тератогенным потенциалом у данных видов животных.

Безопасность применения липосомального амфотерицина В у беременных женщин не установлена. Липосомальный амфотерицин В следует применять во время беременности только в том случае, если возможная польза превышает потенциальные риски для матери и плода. Лечение системных грибковых инфекций у беременных женщин успешно проводили обычной лекарственной формой амфотерицина В без очевидного воздействия на плод, но этот клинический опыт недостаточен, чтобы сделать выводы о безопасности применения липосомального амфотерицина В во время беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли амфотерицин В липосомальный в грудное молоко. Решение о грудном вскармливании во время применения препарата Амфотерицин В липосомальный следует принимать с учетом потенциального риска для ребенка, а также преимуществ грудного вскармливания для ребенка и преимуществ терапии для матери.