Аторис 40 мг 90 шт таблетки покрытые пленочной оболочкой

Инструкция по применению

Описание

Гиполипидемические средства; ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Способ применения и дозы

Всегда принимайте препарат в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача или работника аптеки. При появлении сомнений посоветуйтесь с лечащим врачом или работником аптеки.

До начала лечения препаратом Аторис® попытайтесь добиться снижения высокого уровня холестерина в крови и снижения массы тела при наличии ожирения с помощью диеты, физических упражнений и лечения основного заболевания сердца и сосудов. Ваш врач переведет Вас на диету с низким содержанием холестерина, которую Вы должны будете соблюдать и во время лечения препаратом Аторис®.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза для взрослых составляет 10 мг один раз в сутки. При необходимости Ваш врач может увеличивать дозу через 4 недели или более. Максимальная доза препарата Аторис® для взрослых составляет 80 мг один раз в сутки.

Применение у детей и подростков

У детей в возрасте 10 лет и старше при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг один раз в сутки. При необходимости Ваш врач может увеличивать дозу через 4 недели или более.

Максимальная доза препарата Аторис® для детей и подростков старше 10 лет составляет 20 мг один раз в сутки.

Способ применения

Препарат Аторис® принимайте внутрь. Таблетки проглатывайте целиком, запивая водой. Таблетки можно принимать в любое время суток независимо от приема пищи. Тем не менее постарайтесь принимать таблетку каждый день приблизительно в одно и то же время.

Продолжительность лечения

Важно принимать препарат Аторис® каждый день, пока лечащий врач не отменит лечение. Пожалуйста, сообщите Вашему врачу, если Вы думаете, что препарат Аторис® оказывает на Вас слишком сильный или недостаточно выраженный эффект.

Если Вы забыли принять препарат Аторис®

Если Вы забыли принять препарат, не беспокойтесь. Примите следующую дозу в обычное время. Не принимайте двойную дозу препарата, чтобы компенсировать пропущенный прием таблетки.

Если Вы прекратили прием препарата Аторис®

Ваш лечащий врач порекомендует Вам, как долго следует продолжать принимать препарат Аторис®. Ваше состояние может ухудшиться, если Вы прекратите прием препарата без консультации с врачом.

Прекращение лечения не приводит к развитию синдрома «отмены».

При наличии вопросов по применению препарата проконсультируйтесь с Вашим лечащим врачом или работником аптеки.

Если улучшение не наступило или Вы чувствуете ухудшение, необходимо обратиться к врачу.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к аторвастатину и/или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

• Активное заболевание печени или повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови неясного генеза более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы.
• Одновременное применение с фузидовой кислотой.

• Одновременное применение противовирусных препаратов глекапревир/пибрентасвир для лечения вирусного гепатита С.

• Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел 4.6.).
• Женщины детородного возраста, не использующие адекватные методы контрацепции.

Особые указания и меры предосторожности при применении

С осторожностью

У пациентов с наличием факторов риска развития рабдомиолиза (нарушение функции почек, гипотиреоз, наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе, уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) (статины) или фибратов на мышечную ткань, заболевания печени в анамнезе и/или применение у пациентов, употребляющих алкоголь в значительных количествах, возраст старше 70 лет, ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (например, взаимодействие с другими лекарственными средствами)).

Влияние на печень

Как и при применении других гиполипидемических средств этого класса, при применении аторвастатина отмечали умеренное повышение (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) активности «печеночных» трансаминаз (ACT и АЛТ) в плазме крови. Стойкое повышение сывороточной активности «печеночных» трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших аторвастатин. Частота подобных изменений при применении аторвастатина в дозах 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг составляла 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 % соответственно. Повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови обычно не сопровождалось желтухой или другими клиническими проявлениями. При снижении дозы аторвастатина, временной или полной отмене препарата активность «печеночных» трансаминаз в плазме крови возвращалась к исходному уровню. Большинство пациентов продолжали прием аторвастатина в сниженной дозе без каких-либо клинических последствий.

До начала терапии, через 6 недель и 12 недель после начала применения препарата Аторис или после увеличения его дозы необходимо контролировать показатели функции печени. Функцию печени следует контролировать также при появлении клинических признаков поражения печени. В случае повышения активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови следует контролировать активность АЛТ и ACT в плазме крови до тех пор, пока она не нормализуется. Если повышение активности ACT или АЛТ в плазме крови более чем в 3 раза, по сравнению с верхней границей нормы, сохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена препарата Аторис (см. раздел 4.8.).

Препарат Аторис следует применять с осторожностью у пациентов, которые употребляют значительное количество алкоголя и/или имеют в анамнезе заболевание печени. Активное заболевание печени или постоянно повышенная активность «печеночных» трансаминаз плазмы крови неясного генеза являются противопоказанием к применению препарата Аторис (см. раздел 4.3.).

Действие на скелетные мышцы

У пациентов, получавших аторвастатин, отмечалась миалгия (см. раздел 4.8.). Диагноз миопатии следует предполагать у пациентов с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением сывороточной активности креатинфосфокиназы (КФК) (более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы). Терапию препаратом Аторис следует прекратить в случае выраженного повышения сывороточной активности КФК при наличии подтвержденной миопатии или подозрении на ее развитие. Риск развития миопатии повышался при одновременном применении лекарственных средств, повышающих системную концентрацию аторвастатина (см. разделы 4.5., 5.1.). Многие из этих препаратов ингибируют метаболизм, опосредованный изоферментом CYP3A4, и/или транспорт лекарственных веществ. Известно, что изофермент CYP3A4 – основной изофермент печени, участвующий в биотрансформации аторвастатина. Применяя препарат Аторис в сочетании с фибратами, эритромицином, иммунодепрессантами, азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами протеазы ВИЧ/вируса гепатита С, летермовиром или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г в сутки), врач должен тщательно взвесить ожидаемую пользу лечения и возможный риск. Следует регулярно наблюдать пациентов с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев терапии и в период увеличения дозы любого из указанных средств. В случае необходимости комбинированной терапии следует рассматривать возможность применения более низких начальных и поддерживающих доз вышеперечисленных средств (см. раздел 4.2.). Не рекомендуется одновременное применение аторвастатина и фузидовой кислоты, поэтому во время применения фузидовой кислоты рекомендована временная отмена аторвастатина. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодический контроль сывороточной активности КФК, хотя такое мониторирование не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии (см. раздел 4.5.).

Зарегистрированы сообщения о развитии иммуно-опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после лечения некоторыми статинами (см. раздел 4.8.). ИОНМ клинически характеризуется стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышенным уровнем креатининкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются несмотря на прекращение лечения статинами, наличием антител к ГМГ-КоА-редуктазе и улучшением при применении иммунодепрессантов.

До начала лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию рабдомиолиза. До начала терапии аторвастатином следует проводить контроль активности КФК в плазме крови в следующих случаях:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе;
• уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины) или фибратов на мышечную ткань;
• заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значительном количестве;
• у пациентов в возрасте старше 70 лет следует оценить необходимость контроля показателя КФК в плазме крови, учитывая то, что у этих пациентов, как правило, уже имеются факторы, предрасполагающие к развитию рабдомиолиза;
• ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови, такие как взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. раздел 4.5.).

В таких ситуациях следует оценить соотношение «польза – риск» и осуществлять медицинское наблюдение за состоянием пациента.

В случае значительного повышения сывороточной активности КФК (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы) не следует начинать терапию аторвастатином.

При применении препарата Аторис, как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, описаны редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Фактором риска развития рабдомиолиза может быть предшествующее нарушение функции почек. Таким пациентам следует обеспечить более тщательный контроль состояния скелетно-мышечной системы. При появлении симптомов миопатии или наличии факторов риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелое течение острой инфекции, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травмы, метаболические, эндокринные и водно-электролитные нарушения, неконтролируемые судороги) терапию препаратом Аторис следует временно прекратить или полностью отменить.

Внимание! Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или мышечной слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

Миастения гравис/глазная миастения

Сообщалось, что в некоторых случаях ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы (статины) вызывали развитие de novo или усугубляли ранее существовавшую генерализованную миастению гравис или глазную миастению (см. раздел 4.8.). В случае возникновения или утяжеления симптомов миастении прием препарата Аторис следует прекратить. Сообщалось также о рецидивах миастении при повторном приеме того же статина и при применении другого ингибитора ГМК-КоА-редуктазы.

Геморрагический инсульт

После специального анализа результатов клинического исследования с участием 4731 пациента без ИБС, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) в течение предыдущих 6 месяцев, которым был назначен аторвастатин 80 мг в сутки, была выявлена более высокая частота геморрагических инсультов в группе аторвастатина по сравнению с группой плацебо (55 – в группе аторвастатина против 33 – в группе плацебо). Пациенты с геморрагическим инсультом на момент включения в исследование имели более высокий риск для повторного геморрагического инсульта (7 – в группе аторвастатина против 2 – в группе плацебо). Однако у пациентов, получавших аторвастатин 80 мг в сутки, было меньше инсультов любого типа (265 против 311) и меньше сердечно-сосудистых событий (123 против 204).

Сахарный диабет

Некоторые данные подтверждают, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) как класс могут приводить к повышению концентрации глюкозы в крови, а у отдельных пациентов с высоким риском развития сахарного диабета может развиться состояние гипергликемии, требующее коррекции, как при сахарном диабете. Тем не менее, этот риск не превышает пользу от терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статины) с точки зрения сосудистых рисков, поэтому это не может являться причиной для отмены терапии. Пациенты, относящиеся к группе риска (концентрация глюкозы в крови натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2, повышенная концентрация ТГ в плазме крови, артериальная гипертензия), должны находиться под медицинским контролем, включая контроль биохимических параметров крови, в соответствии с Национальными рекомендациями.

Интерстициальное заболевание легких

На фоне терапии некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статины), особенно на фоне длительной терапии, отмечались единичные случаи интерстициального заболевания легких. Могут наблюдаться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае, если у пациента подозревается интерстициальное заболевание легких, следует отменить терапию аторвастатином.

Эндокринная функция

При применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины), в том числе и аторвастатина, отмечались случаи повышения концентрации HbA1 и концентрации глюкозы в крови натощак. Тем не менее, риск гипергликемии ниже, чем степень снижения риска сосудистых осложнений на фоне приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины).

Вспомогательные вещества

Лактозы моногидрат

Натрий

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 таблетке, то есть, по сути, не содержит натрия.

Побочные действия

Резюме профиля безопасности

Препарат Аторис обычно хорошо переносится, нежелательные реакции, как правило, легкие и преходящие.

Резюме нежелательных реакций

Частота встречаемости определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно).

Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с порядком на основании системно-органных классов (СОК).

Инфекции и инвазии:

часто – назофарингит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

редко – тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы:

часто – аллергические реакции;

очень редко – анафилаксия.

Нарушения метаболизма и питания:

часто – гипергликемия;

нечасто – гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия;

частота неизвестна – сахарный диабет (частота развития зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенная концентрация ТГ в плазме крови, артериальная гипертензия в анамнезе)).

Психические нарушения:

нечасто – «кошмарные» сновидения, бессонница;

частота неизвестна – депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы:

часто – головная боль;

нечасто – головокружение, парестезия, гипестезия, нарушение вкусового восприятия, амнезия;

редко – периферическая нейропатия;

частота неизвестна – потеря или снижение памяти, миастения гравис.

Нарушения со стороны органа зрения:

нечасто – возникновение «пелены» перед глазами;

редко – нарушение зрения;

частота неизвестна – глазная миастения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта:

нечасто – шум в ушах;

очень редко – потеря слуха.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

часто – боль в горле, носовое кровотечение;

частота неизвестна – единичные случаи интерстициального заболевания легких (обычно при длительном применении).

Желудочно-кишечные нарушения:

часто – запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея;

нечасто – рвота, боль в животе, отрыжка, панкреатит, дискомфорт в животе.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

нечасто – гепатит;

редко – холестаз.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

нечасто – крапивница, кожный зуд, кожная сыпь, алопеция;

редко – ангионевротический отек, буллезная сыпь, полиморфная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:

часто – миалгия, артралгия, боль в конечностях, судороги мышц, припухлость суставов, боль в спине, скелетно-мышечные боли;

нечасто – боль в шее, мышечная слабость;

редко – миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилия), разрыв мышцы;

очень редко – волчаночноподобный синдром;

частота неизвестна – ИОНМ.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

очень редко – вторичная почечная недостаточность.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

нечасто – импотенция;

очень редко – гинекомастия.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

нечасто – недомогание, астенический синдром, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость, лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные:

часто – отклонение от нормы результатов «печеночных» тестов (ACT и АЛТ) в плазме крови, повышение активности сывороточной КФК;

нечасто – лейкоцитурия;

частота неизвестна – повышение концентрации гликозилированного гемоглобина (HbAl).

Дети

Нежелательные реакции, связанные с приемом аторвастатина, по частоте развития не отличались от реакций на фоне приема плацебо. Наиболее частыми реакциями, вне зависимости от частоты контроля, являлись инфекции.

У детей в возрасте от 10 до 17 лет, получавших лечение аторвастатином, отмечался профиль нежелательных реакций, аналогичный таковому у пациентов, получавших плацебо, при этом наиболее часто встречавшимися в обеих группах нежелательными явлениями, независимо от оценки причинно-следственной связи, были инфекции. В 3-летнем исследовании не наблюдалось клинически значимого влияния на рост и половое созревание (согласно оценке общего созревания и развития, оценке стадий полового созревания по Таннеру и измерению роста и массы тела). Профиль безопасности и переносимости аторвастатина у детей был аналогичен известному профилю безопасности аторвастатина у взрослых.

База клинических данных по безопасности включает данные 520 детей, получавших аторвастатин, среди которых 7 пациентов были в возрасте < 6 лет, 121 пациент – в возрасте от 6 до 9 лет и 392 пациента были в возрасте от 10 до 17 лет. На основании имеющихся данных частота развития, вид и степень тяжести нежелательных реакций у детей аналогичны таковым у взрослых.

При применении отдельных статинов наблюдались следующие нежелательные реакции:

• нарушение половой функции;
• депрессия;
• в исключительных случаях, особенно при длительной терапии, интерстициальная болезнь легких (см. раздел 4.4.);
• сахарный диабет: частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак > 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенная концентрация триглицеридов в плазме крови, имеющаяся артериальная гипертензия).

Показания к применению

• Гиперхолестеринемия:

• в качестве дополнения к диете для снижения повышенного общего холестерина (ХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), аполипопротеина В (апо-В) и триглицеридов (ТГ) у взрослых, подростков и детей в возрасте 10 лет или старше с первичной гиперхолестеринемией, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант) или комбинированную (смешанный вариант) гиперлипидемию (соответственно тип IIa и IIb по классификации Фредриксона), когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточны;
• для снижения повышенного общего ХС, ХС-ЛПНП у взрослых с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, ЛПНП-аферез), или если такие методы лечения недоступны.

• Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний:

• профилактика сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов, имеющих высокий риск развития первичных сердечно-сосудистых событий, в качестве дополнения к коррекции других факторов риска;
• вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) с целью снижения смертности, инфарктов миокарда (ИМ), инсультов, повторных госпитализаций по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации.

Срок годности

2 года.

Взаимодействие

Сообщите лечащему врачу или работнику аптеки о том, что Вы принимаете, недавно принимали или можете начать принимать какие-либо другие препараты.

Некоторые препараты могут повлиять на эффективность лечения препаратом Аторис®, а также препарат Аторис® может изменить их эффективность. Ниже перечислены препараты, при одновременном применении с которыми может повышаться риск или степень тяжести нежелательных реакций, включая серьезное состояние, связанное с распадом мышц, известное как рабдомиолиз:

• препараты для подавления иммунной системы (например, циклоспорин);
• некоторые антибиотики или противогрибковые препараты, например, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, флуконазол, рифампицин;
• другие препараты, для снижения концентрации холестерина в плазме крови, например, гемфиброзил, другие фибраты, колестипол;
• некоторые блокаторы кальциевых каналов, применяемые для лечения стенокардии или высокого артериального давления, например, амлодипин, дилтиазем;
• препараты для регуляции сердечного ритма, например, дигоксин, верапамил, амиодарон;
• противовирусный препарат, который помогает предотвратить заболевание, вызванное цитомегаловирусом (летермовир);
• противовирусные препараты, например, ритонавир, лопинавир, саквинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, комбинация типранавир/ритонавир и др. (для лечения инфекций, включая инфекцию, вызванную вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ));
• некоторые противовирусные препараты, применяемые для лечения вирусного гепатита С, например, телапревир, боцепревир, фосампренавир, симепревир, нелфинавир и комбинация элбасвир/гразопревир;
• другие препараты, которые могут взаимодействовать с препаратом Аторис®: эзетимиб (снижает уровень холестерина), варфарин (снижает свертываемость крови), пероральные контрацептивы, стирипентол (противосудорожный препарат для лечения эпилепсии), циметидин (применяется при изжоге и язвенной болезни), феназон (обезболивающий препарат), колхицин (применяется для лечения подагры) и антациды (препараты, применяемые при расстройстве пищеварения, изжоге, содержащие алюминий или магний);
• препараты, отпускаемые без рецепта, содержащие Зверобой продырявленный;
• фузидовая кислота. Если Вам требуется прием внутрь фузидовой кислоты для лечения бактериальной инфекции, необходимо временно прекратить прием препарата Аторис®. Лечащий врач сообщит Вам, когда можно будет безопасно возобновить прием препарата. В редких случаях одновременный прием препарата и фузидовой кислоты может приводить к серьезным нарушениям со стороны мышц - к мышечной слабости, болезненности или боли (рабдомиолиз).

Препарат Аторис® с пищей, напитками и алкоголем

Грейпфрутовый сок

Не употребляйте больше одного или двух стаканов грейпфрутового сока в день, так как большое количество грейпфрутового сока может изменять действие препарата Аторис®.

Алкоголь

Не употребляйте большое количество алкогольных напитков при приеме препарата Аторис® (см. раздел «Особые указания»).

Фармакодинамика

Аторвастатин – селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат – предшественник стероидов, включая ХС. Синтетическое гиполипидемическое средство.

У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает концентрацию в плазме крови общего ХС, XC-ЛПНП и апо-В, а также холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и ТГ, вызывает повышение сывороточной концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (XC-ЛПВП).

Аторвастатин снижает концентрации ХС и ХС-ЛПНП в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез ХС в печени и увеличивая число «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма XC-ЛПНП.

Аторвастатин уменьшает образование ХС-ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц, а также снижает концентрацию ХС-ЛПНП в плазме крови у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.

Аторвастатин в дозах от 10 мг до 80 мг снижает концентрацию ХС на 30–46 %, XC-ЛПНП – на 41–61 %, апо-В – на 34–50 % и ТГ – на 14–33 %. Результаты терапии сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрацию общего ХС, ХС-ЛПНП, XC-ЛПОНП, апо-В, ТГ и повышает концентрацию ХС-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает концентрацию холестерина липопротеинов промежуточной плотности (ХС-ЛППП).

У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIа и IIb по классификации Фредриксона среднее значение повышения концентрации ХС-ЛПВП в плазме крови при лечении аторвастатином (10–80 мг), по сравнению с исходным показателем, составляет 5,1–8,7 % и не зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий ХС/XC-ЛПВП и ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП на 29–44 % и 37–55 % соответственно.

Аторвастатин в дозе 80 мг достоверно снижает риск развития ишемических осложнений и смертность на 16 % после 16-недельного курса, а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, – на 26 % (исследование уменьшения выраженности ишемии миокарда на фоне интенсивной гиполипидемической терапии (MIRACL)). У пациентов с различными исходными концентрациями ХС-ЛПНП в плазме крови аторвастатин вызывает снижение риска ишемических осложнений и смертности (у пациентов с ИМ без зубца Q и нестабильной стенокардией у мужчин и женщин, а также у пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет).

Снижение концентрации в плазме крови ХС-ЛПНП лучше коррелирует с дозой аторвастатина, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта (см. раздел 4.2.).

Терапевтический эффект проявляется через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода терапии.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

Аторвастатин в дозе 10 мг снижает относительный риск развития коронарных осложнений (ИБС с летальным исходом и нефатальный ИМ – на 36 %, общие сердечно-сосудистые осложнения – на 29 %, фатальный и нефатальный инсульт – на 26 % (исследование применения аторвастатина у пациентов с артериальной гипертензией и факторами риска (ASCOT LLA)).

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом терапия аторвастатином снижает относительный риск развития основных сердечно-сосудистых осложнений (фатальный и нефатальный ИМ, безболевая ишемия миокарда, летальный исход в результате обострения ИБС, нестабильная стенокардия, шунтирование коронарной артерии, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика, процедуры реваскуляризации, инсульт) на 37 %, ИМ (фатальный и нефатальный) на 42 %, инсульта (фатальный и нефатальный) на 48 % вне зависимости от пола, возраста пациента или исходной концентрации ХС-ЛПНП (исследование применения аторвастатина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (CARDS)).

Атеросклероз

У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг в сутки приводит к уменьшению общего объема атеромы на 0,4 % за 1,8 месяца терапии (исследование обратного развития коронарного атеросклероза на фоне интенсивной гиполипидемической терапии (REVERSAL)).

Повторный инсульт

Aторвастатин в дозе 80 мг в сутки уменьшает риск повторного фатального или нефатального инсульта у пациентов, перенесших инсульт или ТИА без ИБС в анамнезе (исследование по профилактике инсульта при интенсивном снижении концентрации ХС в плазме крови (SPARCL)), на 16 % по сравнению с плацебо. При этом значительно снижается риск основных сердечно-сосудистых осложнений и процедур реваскуляризации. Сокращение риска сердечно-сосудистых нарушений при терапии аторвастатином отмечается у всех групп пациентов, кроме той, куда вошли пациенты с первичным или повторным геморрагическим инсультом.

Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений

У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с 10 мг, достоверно снижает относительный риск развития больших сердечно-сосудистых событий на 22 %, нефатального ИМ (не связанного с процедурами реваскуляризации) на 22 %, фатального и нефатального инсульта на 25 % (сравнение высокоинтенсивной терапии аторвастатином и терапии умеренной интенсивности у пациентов с ИБС (по данным исследования TNT – лечение до достижения новых целевых концентраций липидов в плазме крови)).Фармакокинетические свойства

Абсорбция

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь: время достижения его максимальной концентрации (ТСmax) в плазме крови составляет 1–2 часа. У женщин Сmax аторвастатина в плазме крови на 20 % выше, а AUC – на 10 % меньше, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток составляет 95–99 % по сравнению с аторвастатином в виде раствора. Абсолютная биодоступность – около 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы – около 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или при «первичном прохождении» через печень. Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25 % и 9 % соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Сmax и AUC), однако снижение концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Сmax и AUC – примерно на 30 %), чем после приема в утреннее время, снижение концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови – не менее 98 %. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, т. е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.

Биотрансформация

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и пара-гидроксилированных производных и различных продуктов β-окисления. В условиях in vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым у аторвастатина. Примерно 70 % снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro дают основание предположить, что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется главным образом изоферментом CYP3A4, поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно (см. раздел 4.5.).

Элиминация

Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Период полувыведения (Т½) составляет около 14 часов, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20–30 часов благодаря их наличию. После приема внутрь в моче обнаруживается менее 2 % от принятой дозы препарата.

Аторвастатин является субстратом транспортеров ферментов печени, транспортеров OATP1B1 и OATP1B3. Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эффлюксных транспортеров MDR1 и BCRP, которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и печеночный клиренс аторвастатина.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Концентрации аторвастатина в плазме крови у пациентов старше 65 лет выше (Сmax –примерно на 40 %, AUC – примерно на 30 %), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в эффективности и безопасности препарата, а также в достижении целей гиполипидемической терапии у пациентов пожилого возраста, по сравнению с общей популяцией, не выявлено.

Дети и подростки

В 8-недельном открытом исследовании дети (в возрасте 6–17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией ХС-ЛПНП ≥ 4 ммоль/л получали терапию аторвастатином в лекарственной форме – жевательные таблетки 5 мг или 10 мг или таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в дозе 10 мг или 20 мг один раз в сутки соответственно. Единственной значительной ковариатой в фармакокинетической модели популяции, получающей аторвастатин, была масса тела. Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от такового у взрослых пациентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина отмечалось последовательное снижение ХС-ЛПНП и ХС.

Пол

Концентрации аторвастатина в плазме крови у женщин отличаются от аналогичных показателей у мужчин (примерно на 20 % выше для Сmax и на 10 % ниже для AUC). Однако каких-либо клинически значимых различий в действии на липиды между мужчинами и женщинами не наблюдалось.

Почечная недостаточность

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел 4.2.).

Исследований применения аторвастатина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось. Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность

Концентрация препарата значительно повышается (Сmax – примерно в 16 раз, AUC – примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) (см. раздел 4.3.).

Полиморфизм SLCO1B1

Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортера ОАТР1В1. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCО1B1 имеется риск повышения экспозиции аторвастатина, что может привести к повышению риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего ОАTР1В1 (SLCО1B1 c.521CC), связан с повышением экспозиции (AUC) аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (с.521TT). У таких пациентов также может наблюдаться нарушение захвата аторвастатина печенью, связанное с генетическими нарушениями. Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке.

Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом
Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

Передозировка

Лечение
Специфического антидота для лечения передозировки препаратом Аторис нет. В случае передозировки, при необходимости, следует проводить симптоматическое лечение.
Следует провести функциональные тесты печени и контролировать сывороточную активность КФК. Поскольку аторвастатин активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ неэффективен.


Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Данных о влиянии аторвастатина на способность управлять транспортными средствами, механизмами и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, нет. Однако, учитывая возможность развития головокружения, следует соблюдать осторожность при выполнении перечисленных видов деятельности.

Состав

Действующее вещество: аторвастатин.
Каждая таблетка содержит 41,44 мг аторвастатина кальция (эквивалентно 40 мг аторвастатина).
Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат – 199,5 мг, кроскармеллоза натрия, натрия лаурилсульфат.


Применение при беременности и кормлении грудью

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции (см. раздел 4.3.).

Беременность

Препарат Аторис противопоказан при беременности (см. раздел 4.3).

Среди беременных женщин контролируемые клинические исследования с аторвастатином не проводились. Отмечались редкие случаи врожденных аномалий после внутриутробного воздействия на плод ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины). В исследованиях на животных было показано токсическое влияние на репродуктивную функцию.

При приеме аторвастатина беременной женщиной возможно снижение у плода уровня мевалоната, который является предшественником биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и, как правило, отмена гиполипидемических лекарственных средств во время беременности оказывает лишь незначительное влияние на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией.

В связи с этим, препарат Аторис не следует назначать беременным женщинам, женщинам, планирующим беременность, или при подозрении на беременность. Необходимо отменить прием препарата Аторис во время беременности или до установления отсутствия беременности (см. раздел 4.3.).

Лактация

Препарат Аторис противопоказан в период кормления грудью. Неизвестно, выводится ли аторвастатин и его метаболиты с грудным молоком у человека. В исследованиях на крысах концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови аналогичны таковым в молоке. При необходимости назначения препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить во избежание риска развития нежелательных явлений у грудных детей.

Фертильность

В исследованиях на животных аторвастатин не оказывал влияния на фертильность у самцов либо самок.