Флударабин-Тева 25 мг/1 мл 2 мл 1 шт лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения

Инструкция по применению

Описание

Противоопухолевое средство, антиметаболит.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Флударабин-Тева следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

Препарат Флударабин-Тева следует вводить только внутривенно. Не было сообщений о возникновении выраженных локальных побочных реакций при введении флударабина экстравазально. Однако необходимо избегать случайного внесосудистого введения препарата.

Рекомендуемая доза - 25 мг/м2 поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней.

Требуемую дозу, рассчитанную исходя из поверхности тела пациента, набирают в шприц. Для внутривенного струйного введения препарата указанную выше дозу разводят в 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида, также необходимую дозу можно развести в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и вводить капельно в течение 30 минут.

Препарат не содержит противомикробных консервантов. Поэтому с микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно после приготовления. Если его не использовали сразу после приготовления, то ответственность за сроки и условия хранения несет пользователь. Обычно не следует хранить приготовленный раствор более 24 ч при температуре 2-8 °С или 8 ч при комнатной температуре.

Продолжительность лечения зависит от эффективности и переносимости препарата.

Пациентам с хроническим лимфолейкозом препарат Флударабин-Тева следует применять до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии, обычно — 6 циклов), после чего лечение должно быть прекращено.

У пациентов с неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности лечение препаратом Флударабин-Тева рекомендуется проводить до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии). После достижения наибольшего эффекта следует рассмотреть необходимость проведения двух циклов консолидации. По данным клинических исследований при неходжкинской лимфоме низкой степени злокачественности большинство пациентов получило не более 8 циклов лечения.

Дети

Препарат Флударабин-Тева не рекомендуется применять у детей в возрасте младше 18 лет, так как недостаточно данных по эффективности и безопасности его применения у данной категории пациентов.

Пожилые пациенты

Препарат Флударабин-Тева следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет) в связи с ограниченными данными опыта применения у данной категории пациентов, (см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания»).

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов со снижением функции почек необходима коррекция дозы. При клиренсе креатинина от 30 до 70 мл/мин необходимо уменьшить дозу на 50% и проводить тщательный гематологический контроль для оценки токсичности (см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания»).

При клиренсе креатинина <30 мл/мин применение препарата Флударабин-Тева противопоказано.

Пациенты с нарушениями функции печени

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Флударабин-Тева у пациентов с нарушениями функции печени, так как безопасность и эффективность препарата не изучены у данной группы пациентов (см. раздел «С осторожностью»).


Противопоказания

• Повышенная чувствительность к флударабину или другим компонентам препарата;

• нарушение функции почек (клиренс креатинина меньше 30 мл/мин);

• декомпенсированная гемолитическая анемия;

• беременность и период кормления грудью;

• детский возраст (отсутствие достаточных клинических данных).

С осторожностью:

Препарат Флударабин-Тева следует применять после тщательной оценки соотношения риск/польза:

• у пациентов в ослабленном состоянии (особенно, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), пациентов с иммунодефицитом или с оппортунистическими инфекциями в анамнезе);
• у пожилых пациентов в возрасте старше 75 лет;
• у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-70 мл/мин);
• у пациентов с печеночной недостаточностью.

Побочные действия

Частота нежелательных явлений указана на основании данных клинических исследований, независимо от причинно-следственной связи с применением препарата Флударабин-Тева, в соответствии с классификацией, рекомендованной Всемирной Организацией Здравоохранения: очень часто (≥ 10%), часто (< 10 % - ≥ 1 %), нечасто (< 1 % - ≥ 0,1 %), редко (< 0,1 % - ≥ 0,01 %), частота неизвестна (на основании имеющихся данных невозможно оценить частоту развития побочного действия).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции/оппортунистические инфекции (например, реактивация латентных вирусных инфекций, в том числе вызванных вирусом Herpes zoster, вирусом Эпштейна-Барр, а также прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия), пневмония; редко - лимфопролиферативные нарушения (связанные с вирусом Эпштейна-Барр).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - миелодиспластический синдром и острый миелолейкоз (главным образом, связанные с предварительным, сопутствующим или последующим лечением алкилирующими средствами, ингибиторами топоизомеразы или лучевой терапией).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения и анемия; часто - миелосупрессия.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - аутоиммунные нарушения (в т.ч. аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса, приобретенная гемофилия).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, диарея; часто - стоматит; нечасто - отклонение от нормы показателей активности ферментов поджелудочной железы.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - отклонение от нормы показателей активности ферментов печени.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия, нечасто - синдром лизиса опухоли (в результате лизиса может развиться гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, уратная кристаллурия и почечная недостаточность).

Нарушения со стороны нервной системы: часто - периферическая нейропатия; нечасто - спутанность сознания; редко - ажитация, судороги, кома.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - нарушения зрения; редко - неврит зрительного нерва, нейропатия зрительного нерва и слепота.

Нарушения со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель; нечасто - легочная токсичность (включая одышку, легочный фиброз, пневмонит).

Нарушения со стороны сердца: редко - сердечная недостаточность, аритмия.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - желудочно-кишечное кровотечение.

Нарушения со стороны кожи и кожных придатков: часто - кожная сыпь; редко - рак кожи, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Общие расстройства: очень часто - повышение температуры тела, повышенная утомляемость, слабость; часто - озноб, недомогание, отеки, мукозиты.

Пострегистрационные данные
Нарушения со стороны нервной системы: частота неизвестна - лейкоэнцефалопатия, острая токсическая лейкоэнцефалопатия, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) (см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания»).

Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна - кровотечения (включая церебральное кровотечение, легочное кровотечение, геморрагический цистит).


Показания к применению

• В-клеточный хронический лимфолейкоз (в качестве терапии первой линии). Терапия препаратом Флударабин-Тева в качестве терапии первой линии может быть начата только у пациентов с прогрессирующим заболеванием (стадия С по классификации Binet или стадия III/IV по классификации Rai), либо на стадиях A/В по классификации Binet или стадиях I/II по классификации Rai, когда наблюдаются симптомы и признаки прогрессирования заболевания.
• В-клеточный хронический лимфолейкоз (пациенты резистентные к терапии алкилирующими препаратами, или у которых отмечается прогрессирование заболевания во время или после применения, по меньшей мере, одной стандартной схемы, содержащей алкилирующие препараты).
• Неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (для лечения пациентов резистентных к терапии алкилирующими препаратами, или у которых отмечается прогрессирование заболевания во время или после применения, по меньшей мере, одной стандартной схемы, содержащей алкилирующие препараты).

Срок годности

3 года. Не применять по истечении срока годности.

Взаимодействие

Применение флударабина в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения ХЛЛ часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности.

Терапевтическая эффективность флударабина может быть снижена ингибиторами обратного захвата аденозина и дипиридамолом.

При лечении комбинацией флударабина и цитарабина у пациентов с ХЛЛ и ОМЛ наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие.

При совместном применении цитарабина с флударабином показаны более высокие внутриклеточные пиковые концентрации и внутриклеточные AUC метаболита цитарабина - арабинозила цитозинтрифосфата. Плазменные концентрации цитарабина и выведение арабинозила цитозинтрифосфата не изменялись.

Раствор флударабина для в/в применения нельзя смешивать с другими препаратами.

Фармакодинамика

Флударабин-Тева - противоопухолевый препарат, содержит флударабина фосфат, который является водорастворимым фторированным нуклеотидным аналогом противовирусного средства видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), относительно устойчивого к действию аденозиндезаминазы.

В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который захватываясь клетками внутриклеточно фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует рибо нуклеотид редуктазу, ДНК-полимеразу, ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, вследствие чего угнетается синтез ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК- полимераза II с последующим снижением белкового синтеза. Исследования in vitro показали, что воздействие 2-фтор-ара-А на лимфоциты пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) активирует механизм интенсивной фрагментации ДНК и апоптоза. Токсичен. Обладает тератогенной активностью. Мутагенными свойствами не обладает.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8°С в защищенном от света месте. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте!


Особые указания

Лечение флударабином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования цитотоксических средств.

При терапии флударабином рекомендуется периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и клиренса креатинина, а также осуществлять тщательный мониторинг функций ЦНС с целью своевременного выявления возможных неврологических расстройств.

Нейротоксичность

При использовании высоких доз в исследованиях с целью определения оптимальных доз у пациентов с острым лимфолейкозом применение флударабина было связано с развитием тяжелых неврологических симптомов, включая слепоту, кому и смерть. Эти симптомы развивались от 21 до 61 дней после применения последней дозы и наблюдались примерно у 36 % пациентов при применении флударабина внутривенно в дозах, приблизительно в 4 раза превышающих рекомендуемые (96 мг/м2 поверхности тела/сутки в течение 5-7 дней). У пациентов, принимающих флударабин в диапазоне доз, рекомендованных для лечения хронического лимфолейкоза и неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности, тяжелые токсические симптомы со стороны ЦНС наблюдались редко (кома, возбуждение и судороги) или нечасто (спутанность сознания) (см. раздел «Побочное действие»).

Влияние длительного применения флударабина на ЦНС неизвестно. Однако в некоторых исследованиях было показано, что при относительно продолжительном применении (до 26 курсов терапии) флударабин переносится пациентами удовлетворительно. Следует вести наблюдение за пациентами для выявления неврологических симптомов.

Применение препарата Флударабин-Тева может быть связано с развитием лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или СОЗЛ.

Данные заболевания могу развиться:

• при применении в рекомендованных дозах

• когда препарат Флударабин-Тева применяется после или в комбинации с препаратами, применение которых также приводит к развитию лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или СОЗЛ.
• или когда препарат Флударабин-Тева применяется у пациентов с факторами риска, такими как: краниальное облучение или общее тотальное облучение всего тела, трансплантация гемопоэтических клеток, при наличии реакции «трансплантат против хозяина», почечной недостаточности или печеночной энцефалопатии.

• при применении в дозах, превышающих рекомендованные дозы.

Симптомы лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или СОЗЛ могут включать головную боль, тошноту и рвоту, судороги, зрительные нарушения (такие как потеря зрения), нарушение чувствительности, очаговую неврологическую симптоматику, а также неврит зрительного нерва и папиллит, спутанность сознания, сонливость, ажитацию, парапарез/квадрипарез, мышечную спастичность и недержание. Лейкоэнцефалопатия, острая токсическая лейкоэнцефалопатия или СОЗЛ могут быть необратимыми, жизнеугрожающими или летальными.

При подозрении на лейкоэнцефалопатию, острую токсическую лейкоэнцефалопатию или СОЗЛ лечение флударабином следует прекратить. Пациенты должны находиться под наблюдением медицинского персонала, необходимо сделать томографию головного мозга, предпочтительно МРТ. Если диагноз подтверждается, то терапия флударабином должна быть прекращена навсегда.

Пациенты в ослабленном состоянии

У пациентов в ослабленном состоянии препарат Флударабин-Тева следует применять с осторожностью и после тщательной оценки соотношения риск/польза. Это особенно важно для пациентов с тяжелыми нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или оппортунистическими инфекциями в анамнезе.

На фоне терапии флударабином было отмечено развитие серьезных оппортунистических инфекций, в некоторых случаях, приводящих к смерти. Пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций рекомендовано проведение профилактической терапии.

Миелосупрессия

У пациентов, получающих лечение флударабином, отмечалось тяжелое угнетение функции костного мозга, выраженная анемия, тромбоцитопения и нейтропения. Угнетение костного мозга обычно носит обратимый характер. При терапии флударабином наибольшее снижение числа нейтрофилов в среднем наблюдается на 13-й день (3-25 день) от начала лечения, тромбоцитов - в среднем на 16-й день (2-32 день). Большинство пациентов имели гематологические нарушения, которые были связаны либо с заболеванием, либо с предшествующей миелосупрессивной терапией. Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер.

Сообщалось о нескольких случаях развития у взрослых пациентов трехлинейной гипоплазии или аплазии костного мозга, проявляющихся панцитопенией, иногда со смертельным исходом. Продолжительность клинически значимой панцитопении составляла от 2 месяцев до 1 года. Данные эпизоды были выявлены как у предварительно леченых пациентов, так и у нелеченых пациентов.

Прогрессирование заболевания

Прогрессирование заболевания и его трансформация (например, синдром Рихтера) обычно отмечались у пациентов с хроническим лимфолейкозом.

Реакция «трансплантат против хозяина»

Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдалась после переливания необлученных компонентов крови пациентам, получавших лечение флударабином. Сообщалось о высокой частоте летальных исходов, как следствие этой реакции. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение препаратом Флударабин-Тева, следует переливать только облученные компоненты крови.

Рак кожи

У пациентов во время или после терапии флударабином отмечалось ухудшение или обострение уже существующих опухолевых поражений кожи, а также развитие новых злокачественных новообразований кожи.

Синдром лизиса опухоли

Сообщалось о развитии синдрома лизиса опухоли, особенно при большой опухолевой массе. Так как препарат Флударабин-Тева может вызывать лизис опухоли уже на первой неделе терапии, должна соблюдаться осторожность при лечении пациентов с риском развития этого синдрома.

Аутоиммунные заболевания

Вне зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также от результатов пробы Кумбса было описано возникновение угрожающих жизни аутоиммунных реакций (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса) во время или после лечения флударабином. У большинства пациентов с гемолитической анемией отмечался рецидив гемолиза после повторного его применения. Пациенты, получающие лечение препаратом Флударабин-Тева, должны тщательно наблюдаться для выявления симптомов гемолиза. В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии препаратом Флударабин-Тева. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и глюкокортикостероидами.

Нарушения функции почек

Имеются ограниченные клинические данные о применении флударабина для лечения пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина < 70 мл/мин). Препарат Флударабин-Тева должен применяться с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-70 мл/мин) дозу необходимо уменьшить на 50 % и проводить тщательное наблюдение за пациентами (см. раздел «Способ применения и дозы»). Лечение препаратом Флударабин-Тева противопоказано, если клиренс креатинина < 30 мл/мин.

Пожилые пациенты

В связи с ограниченными данными по применению флударабина у пациентов пожилого возраста (> 75 лет), препарат следует применять с осторожностью у данной категории пациентов. У пациентов в возрасте 65 лет и старше, необходимо контролировать клиренс креатинина до начала лечения.

Вакцинация

Во время и после лечения препаратом Флударабин-Тева следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

Повторный курс лечения после начальной терапии препаратом Флударабин-Тева

Пациенты, у которых первичная терапия препаратом Флударабин-Тева была эффективной, с большой вероятностью отвечают на повторную монотерапию флударабином. Следует избегать перехода с начальной терапии препаратом Флударабин-Тева на хлорамбуцил у пациентов, не ответивших на терапию препаратом Флударабин-Тева, так как пациенты, резистентные к терапии препаратом Флударабин-Тева, в большинстве случаев проявляют резистентность и к хлорамбуцилу.

Другие предупреждения

Фертильные женщины и мужчины должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии.

Правила обращения с препаратом Флударабин-Тева

При обращении с препаратом Флударабин-Тева должны соблюдаться все инструкции, принятые для использования и уничтожения цитотоксических препаратов. Следует избегать вдыхания препарата. Рекомендуется использование защитных очков и латексных перчаток, чтобы избегать контакта в случае повреждения флакона или другой случайной потери препарата. В случае попадания раствора на кожу или слизистые оболочки эти участки следует тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза следует тщательно промыть глаза большим количеством воды. Беременным женщинам работать с препаратом Флударабин-Тева запрещено.

Передозировка

Применение препарата Флударабин-Тева в дозах, превышающих рекомендуемые вызывает развитие лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или синдрома обратимой задней энцефалопатии. Симптомы могут включать головную боль, тошноту, рвоту, судороги, нарушения зрения (такие как потеря зреня), нарушения чувствительности и очаговую неврологическую симптоматику, а также неврит зрительного нерва и папиллит, спутанность сознания, сонливость, ажитацию, парапарез/квадри парез, мышечную спастичность и недержание, необратимые изменения в центральной нервной системе (далее - ЦНС), включающие слепоту, кому и смерть. Применение в дозах, превышающих рекомендуемые, также связано с развитием тяжелой тромбоцитопении и нейтропении вследствие подавления функции костного мозга.

Специфический антидот при передозировке препарата Флударабин-Тева неизвестен. Лечение заключается в прекращении введения препарата и проведении поддерживающей терапии.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как повышенная утомляемость, слабость, нарушения зрения, спутанность сознания, возбуждение могут отрицательно влиять на способность управлять автомобилем и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Состав

В 1 мл концентрата содержится: 

действующее вещество: флударабина фосфат 25 мг; 

вспомогательные вещества: маннитол 25 мг, натрия гидроксид 3,3 мг, вода для инъекций q.s. до 1 мл.

Фармакокинетика

Четкой корреляции между фармакокинетикой 2-фтор-ара-А и лечебным эффектом препарата у онкологических больных не выявлено, однако, частота нейтропении и изменения гематокрита указывают на дозозависимый характер цитотоксического действия флударабина фосфата в виде угнетения гемопоэза.

Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-А). В организме человека 2-фтор-ара-АМФ быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А. После разовой инфузии пациентам с ХЛЛ 2-фтор-ара-АМФ в дозе 25 мг/м2 в течение 30 мин максимальная концентрация (Сmах) 2-фтор-ара-А составляет 3,5-3,7 мкмоль и достигается к окончанию инфузии. Определения соответствующего уровня 2-фтор-ара-А после пяти введений препарата показали умеренную кумуляцию со средней величиной Стах равной 4,4-4,8 мкмоль к моменту окончания инфузии. В течение пятидневного лечения уровни 2-фтор-ара-А в плазме крови увеличились в 2 раза. При этом кумуляция 2-фтор-ара-А после нескольких циклов терапии может быть незначительной. Связь 2-фтор-ара-А с белками плазмы крови - незначительная. После достижения Сmах в плазме крови уровни 2-фтор-ара-А снижаются в три фазы: период полувыведения (Т1/2) в альфа-фазе составляет приблизительно 5 минут, бета-фазе 1-2 часа и в терминальной стадии около 20 часов.

Сравнение фармакокинетики 2-фтор-ара-А показало, что в среднем общий плазменный клиренс составляет 79+40 мл/мин/м2 (2,2+1,2 мл/мин/кг), а средний объем распределения - 83+55 л/м2 (2,4+1,61 л/кг). Полученные данные указывают на высокую индивидуальную вариабельность. После внутривенного (в/в) введения концентрация 2-фтор-ара-А в плазме крови и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются в линейной зависимости от дозы, тогда как Т1/2, плазменный клиренс и объемы распределения остаются постоянными вне зависимости от дозы.

2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками (40-60% введенной в/в дозы). 2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкозные клетки, где рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор- ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Максимальная концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкозных лимфоцитах пациентов с ХЛЛ наблюдалась в среднем через 4 часа после инфузии и характеризовалась значительным колебанием средней величины, составляющей примерно 20 мкмоль. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкозных клетках была всегда значительно выше, чем его максимальная концентрация в плазме, что указывает на кумуляцию вещества в клетках-мишенях. Т1/2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляли в среднем от 15 до 23 ч.

У пациентов со сниженной функцией почек наблюдалось уменьшение общего клиренса препарата, что указывает на необходимость снижения дозы.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Применение препарата Флударабин-Тева противопоказано во время беременности. Женщины детородного возраста должны избегать зачатия и использовать надежные методы контрацепции во время лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии препаратом Флударабин-Тева.

Период грудного вскармливания

Не следует начинать грудное вскармливание во время терапии препаратом Флударабин-Тева. При необходимости применения препарата, женщины, кормящие грудью, должны прекратить грудное вскармливание.