Фромилид Уно таблетки ппо пролонг 500мг №7

Инструкция по применению

Описание

Антибиотик-макролид.

Способ применения и дозы

Внутрь.

Таблетку следует проглатывать целиком, не разламывать и не разжевывать.

Взрослым и детям старше 12 лет - по 1 таблетке (500 мг) 1 раз в сутки во время еды.

При тонзиллите и остром среднем отите: взрослым и детям старше 18 лет - по 1 таблетке (500 мг) 1 раз в сутки во время еды.

При тяжелых инфекциях дозу увеличивают до 2 таблеток (1000 мг) 1 раз в сутки во время еды.

Обычная продолжительность лечения от 5 до 14 дней. Исключение составляют внебольничная пневмония и синусит, которые требуют лечения от 6 до 14 дней.

Нарушения функции почек

Для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) обычная рекомендуемая доза составляет 250 мг 1 раз в сутки, в этом случае возможно применение препарата Фромилид®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг.

При более тяжелых инфекциях рекомендуемая доза составляет 1 таблетка 500 мг с пролонгированным высвобождением кларитромицина.

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК от 30 до 60 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к кларитромицину, макролидам и другим компонентам препарата.
• Одновременный прием кларитромицина со следующими препаратами: астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид, терфенадин (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
• Одновременный прием кларитромицина с алкалоидами спорыньи, например, эрготамин, дигидроэрготамин (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
• Одновременный прием кларитромицина с мидазоламом для приема внутрь (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
• Одновременный прием кларитромицина с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4 (ловастатин, симвастатин), в связи с повышением риска миопатии, включая рабдомиолиз (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
• Одновременный прием кларитромицина с колхицином (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
• Одновременный прием кларитромицина с тикагрелором или ранолазином.
• Удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ) (врожденное или приобретенное документально подтвержденное удлинение интервала QT) в анамнезе, желудочковая аритмия, включая желудочковую тахикардию или желудочковую тахикардию типа "пируэт" в анамнезе (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
• Гипокалиемия (риск удлинения интервала QT на ЭКГ).
• Печеночная недостаточность тяжелой степени, протекающая одновременно с почечной недостаточностью.
• Холестатическая желтуха/гепатит в анамнезе, развившиеся при применении кларитромицина (см. раздел "Особые указания").
• Порфирия.
• Период грудного вскармливания.
• Возраст до 18 лет (по показаниям: тонзиллит, острый средний отит), до 12 лет (по другим показаниям).
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью:


• Почечная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести.
• Печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести.
• Одновременный прием кларитромицина с бензодиазепинами, такими как алпразолам, триазолам, мидазолам для внутривенного применения или для нанесения на слизистую оболочку полости рта (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
• Одновременный прием с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A, например, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, ибрутиниб, метилпреднизолон, омепразол, непрямые антикоагулянты (например, варфарин), хинидин, рифабутин, силденафил, сиролимус, такролимус, винбластин (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
• Одновременный прием с препаратами, индуцирующими изофермент CYP3A4, например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты Зверобоя продырявленного (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
• Одновременный прием с блокаторами "медленных" кальциевых каналов (БМКК), которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем).
• Одновременный прием со статинами, не зависящими от метаболизма изофермента CYP3A (например, флувастатин) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
• Пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБО), тяжелой сердечной недостаточностью, гипомагниемией, нарушением проводимости или клинически значимой брадикардией, а также пациенты, одновременно принимающие антиаритмические препараты IA класса (хинидин, прокаинамид) и III класса (дофетилид, амиодарон, соталол).
• Беременность.

Побочные действия

Классификация частоты развития побочных эффектов (количество зарегистрированных случаев/количество пациентов), рекомендуемая Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ): очень часто ( 1/10), часто ( 1/100, <, 1/10), нечасто ( 1/1000, <,1/100), редко ( 1/10 000, <,1/1000), очень редко (<,1/10 000), частота неизвестна (побочные эффекты из опыта постмаркетингового применения, частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Аллергические реакции: часто - кожная сыпь, нечасто - анафилактоидная реакция1, гиперчувствительность, буллезный1 дерматит, кожный зуд, крапивница, макулопапулезная сыпь3, частота неизвестна - анафилактическая реакция, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница, нечасто - потеря сознания1, дискинезия1, головокружение, сонливость, тремор, беспокойство, повышенная возбудимость3, частота неизвестна - судороги, психотические расстройства, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, нарушения сновидении (кошмарные сновидения), парестезия, мания.

Со стороны кожных покровов: часто - интенсивное потоотделение, частота неизвестна - акне, геморрагии.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - анорексия, снижение аппетита.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - мышечный спазм, костно-мышечная скованность, миалгия, частота неизвестна - рабдомиолиз2*, миопатия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в области живота, нечасто - эзофагит1, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь2, гастрит, прокталгия2, стоматит, глоссит, вздутие живота4, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, отрыжки, метеоризм, холсстаз4, гепатит в т. ч. холестатический или гепатоцеллюлярный4, частота неизвестна - острый панкреатит, изменение цвета языка и зубов, печеночная недостаточность, холестатическая желтуха.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - бронхиальная астма1, носовое кровотечение2, тромбоэмболия легочной артерии1.

Со стороны органов чувств: часто - дисгевзия (извращение вкуса), нечасто - вертиго, нарушение слуха, звон в ушах, частота неизвестна - глухота, агевзия (потеря вкусовых ощущений), паросмия, аносмия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - вазодилатация1, нечасто - внезапная остановка сердца1, мерцательная аритмия1, удлинение интервала QT на ЭКГ, экстрасистолия1, трепетание предсердий, частота неизвестна - желудочковая тахикардия, в том числе типа пируэт.

Лабораторные показатели: часто - отклонение лабораторных показателей функции печени, нечасто - повышение концентрации креатинина1, повышение концентрации мочевины1 в плазме крови, изменение отношения альбумин/глобулин1, лейкопения, нейтропения4, эозинофилия4,тромбоцитемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)4, щелочной фосфатазы4 (ЩФ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ)4в плазме крови, частота неизвестна - агранулоцитоз, тромбоцитопения, увеличение значения международного нормализованного отношения (МНО), удлинение протромбинового времени, изменение цвета мочи, повышение концентрации билирубина в плазме крови.

Прочие: нечасто - недомогание1, гипертермия3, астения, боль в грудной клетке4, озноб4, повышенная утомляемость4.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - целлюлит1, кандидоз, гастроэнтерит2, вторичные инфекции3 (в том числе вагинальные), частота неизвестна - псевдомембранозный колит, рожа.

Пациенты с подавленным иммунитетом

У пациентов со СПИД и другими иммунодефицитами, получающих кларитромицин в более высоких дозах в течение длительного времени для лечения микобактериальных инфекций, часто трудно отличить нежелательные эффекты препарата от симптомов ВИЧ-инфекции или сопутствующего заболевания.

Наиболее частыми нежелательными явлениями у пациентов, принимавших суточную дозу кларитромицина, равную 1000 мг, были: тошнота, рвота, дисгевзия (извращение вкуса), боль в области живота, диарея, кожная сыпь, метеоризм, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение активности ACT и АЛТ в плазме крови. Также отмечались случаи нежелательных явлений с низкой частотой возникновения, такие как: одышка, бессонница и сухость слизистой оболочки полости рта.

У пациентов с подавленным иммунитетом проводили оценку лабораторных показателей, анализируя их значительные отклонения от нормы (резкое повышение или снижение). На основании данного критерия у 2-3% пациентов, получавших кларитромицин в дозе 1000 мг ежедневно, было зарегистрировано значительное повышение активности ACT и AЛT в плазме крови, а также снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов. У небольшого числа пациентов также было зарегистрировано повышение концентрации остаточного азота мочевины в плазме крови.

* В некоторых сообщениях о рабдомиолизе кларитромицин принимался одновременно с другими лекарственными средствами (ЛC), с приемом которых, как известно, связано развитие рабдомиолиза (статины, фибраты, колхицин или аллопуринол).

1 Сообщения о данных побочных реакциях были получены во время клинических исследований, а также постмаркетингового применения кларитромицина в лекарственной форме лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

2 Сообщения о данных побочных реакциях были получены во время клинических исследований, а также постмаркетингового применения кларитромицина в лекарственной форме таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой.

3 Сообщения о данных побочных реакциях были получены во время клинических исследований, а также постмаркетингового применения кларитромицина в лекарственной форме порошок для приготовления суспензии для приема внутрь.

4 Сообщения о данных побочных реакциях были получены во время клинических исследований, а также постмаркетингового применения кларитромицина в лекарственной форме таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Показания к применению

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к кларитромицину микроорганизмами:

• инфекции нижних дыхательных путей (такие как бронхит, пневмония);

• инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов (тонзиллит, фарингит, синусит, острый средний отит);

• инфекции кожи и мягких тканей (такие как фолликулит, воспаление подкожной клетчатки, рожа).

Срок годности

3 года.

Не использовать препарат после истечения срока годности.

Взаимодействие

Применение следующих лекарственных препаратов одновременно с кларитромицином противопоказано в связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов:

Цизаприд, пимозид, терфенадин и астемизол

При одновременном приеме кларитромицина с цизапридом, пимозидом, терфенадином или астемизолом сообщалось о повышении концентрации последних в плазме крови, что может привести к удлинению интервала QT на ЭКГ и появлению сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию (и том числе желудочковую тахикардию типа пируэт) и фибрилляцию желудочков (см. раздел Противопоказания).

Алкалоиды спорыньи

Постмаркетинговые исследования показывают, что при одновременном применении кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином возможны следующие эффекты, связанные с острым отравлением препаратами группы эрготаминов: сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное применение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. раздел Противопоказания),

Ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы (статины)

Одновременный прием кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказан (см, раздел Противопоказания) в связи с тем, что данные статины в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4, и одновременное применение с кларитромицином повышает их сывороточные концентрации, что приводит к повышению риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших кларитромицин одновременно с данными препаратами. В случае необходимости применения кларитромицина следует прекратить прием ловастатина или симвастатина на время терапии.

Кларитромицин следует применять с осторожностью в случае комбинированной терапии с другими статинами. Рекомендуется применять статины, метаболизм которых не зависит от изофермента CYP3A (например, флувастатин). В случае необходимости одновременного приема рекомендуется принимать наименьшую дозу статина. Следует контролировать развитие признаков и симптомов миопатии.

Влияние других лекарственных препаратов на кларитромицин

Лекарственные препараты, являющиеся индукторами изофермента CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтической концентрации кларитромицина и, соответственно, к снижению его эффективности. Кроме того, необходимо наблюдать за концентрацией индуктора изофермента CYP3A в плазме крови, которая может повыситься из-за ингибирования изофермента СУР3А кларитромицином. При одновременном применении рифабутина и кларитромицина наблюдалось повышение концентрации рифабутина и снижение концентрации кларитромицина в плазме крови с повышенным риском развития увеита.

Следующие препараты обладают доказанным или предполагаемым влиянием на концентрацию кларитромицина в плазме крови, в случае их одновременного применения с кларитромицином может потребоваться коррекция дозы или переход на альтернативное лечение:

Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Сильные индукторы системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина и. таким образом, понижать концентрацию кларитромицина в плазме крови и ослаблять терапевтический эффект, и вместе с тем повышать концентрацию в плазме крови 14-ОН-кларитромицина - метаболита, также являющегося микробиологически активным. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина отличается в отношении различных бактерий, терапевтический эффект может снижаться при одновременном применении кларитромицина и индукторов системы цитохрома Р450.

Этравирин

Концентрация кларитромицина в плазме крови снижается при одновременном применении с этравирином, но повышается концентрация в плазме крови активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Поскольку 14-ОН-кларитромицин обладает низкой активностью по отношению к инфекциям MAC, может изменяться общая активность в отношении этих возбудителей, поэтому для лечения MAC следует рассматривать альтернативное лечение.

Флуконазол

Одновременный прием флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в день у 21 здорового добровольца привело к увеличению среднего значения минимальной равновесной концентрации кларитромицина (Cmin) и AUC на 33% и 18% соответственно. При этом одновременный прием значительно не влиял на среднюю равновесную концентрацию активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина в случае одновременного приема флуконазола не требуется.

Ритонавир

Фармакокинетическое исследование покачало, что одновременный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые 8 часов и кларитромицина и дозе 500 мг каждые 12 часов привел к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При одновременном приеме ритонавира Сmax кларитромицина увеличилась на 31%, Сmin увеличилась на 182% и AUC увеличилась на 77%. Выло отмечено полное подавление образования 14-OН-кларитромицина. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью целесообразно рассмотреть следующие варианты коррекции дозы: при КК 30-60 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%.

Ритонавир не следует одновременно принимать с кларитромицином в дозах, превышающих 1 г/сут.

Действие кларитромицина на другие лекарственные препараты

Антиаритмические средства (хинидин и дизопирамид)

Возможно возникновение желудочковой тахикардии типа пируэт при одновременном применении кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном приеме кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль ЭКГ на предмет удлинения интервала QT, а также следует контролировать сывороточные концентрации этих препаратов.

При постмаркетинговом применении сообщалось о случаях развития гипогликемии при одновременном приеме кларитромицина и дизопирамида. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы к крови при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида.

Гипогликемические средства для приема внутрь/инсулин

При одновременном применении кларитромицина и гипогликемических средств для приема внутрь (например, производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может наблюдаться выраженная гипогликемия. Одновременное применение кларитромицина с некоторыми гипогликемическими препаратами (например, натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и росиглитазон) может привести к ингибированию изофермента CYP3A кларитромицином, в результате чего может развиться гипогликемия. Рекомендуется тщательный контроль концентрации глюкозы в крови.

Взаимодействия, обусловленные изоферментом СYР3А

Одновременный прием кларитромицина, который, как известно, ингибирует изофермент CYP3A, и препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A, может ассоциироваться с взаимным повышением их копией грации, что может усилить или продлить как терапевтические, гак и побочные эффекты. Кларитромицин следует с осторожностью применять у пациентов, получающих препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A, особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин), и/или препараты, которые интенсивно метаболизируется этим изоферментом. В случае необходимости должна проводиться коррекция дозы препарата, принимаемого одновременно с кларитромицином. Также, по возможности, должен проводиться мониторинг сывороточных концентраций препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A.

Метаболизм следующих препаратов/классов осуществляется тем же изоферментом CYP3A, что и метаболизм кларитромицина: алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, непрямые антикоагулянты (например, варфарин), хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, триазолам и винбластин. Также к ингибиторам изофермента CYP3A относятся следующие препараты, противопоказанные к одновременному применению с кларитромицином: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин, ловастатин, симвастатин и алкалоиды спорыньи (см. раздел Противопоказания). К препаратам, взаимодействующим подобным образом через другие изоферменты в рамках системы цитохрома Р450, относятся: фенитоин, теофиллин и вальпроевая кислота.

Непрямые антикоагулянты

При одновременном приеме варфарина и кларитромицина возможно кровотечение, выраженное увеличение МНО и удлинение протромбинового времени. В случае одновременного применения с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать МНО и протромбиновое время.

Омепразол

Кларитромицин (по 500 мг каждые 8 часов) исследовался у здоровых взрослых добровольцев в комбинации с омепразолом (по 40 мг ежедневно). При одновременном применении кларитромицина и омепразола равновесные плазменные концентрации омепразола были увеличены (Cmax, AUC0-24 и Т1/2 увеличились на 30%, 89% и 34% соответственно). Среднее значение pH желудка в течение 24-х часов составило 5,2 (при приеме омепразола в отдельности) и 5,7 (при приеме омепразола одновременно с кларитромицином).

Силденафил, тадалафил и варденафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, по крайней мере, частично с участием изофермента CYP3A. В то же время изофермент CYP3A может ингибироваться в присутствии кларитромицина. Одновременное применение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению ингибирующего воздействия на фосфодиэстеразу. При применении этих препаратов одновременно с кларитромицином следует рассмотреть возможность уменьшения дозы силденафила, тадалафила и варденафила.

Теофиллин, карбамазепин

При одновременном применении кларитромицина и теофиллина или карбамазепина возможно повышение концентрации данных препаратов в системном кровотоке.

Толтеродин

Первичный метаболизм толтеродина осуществляется через изофермент CYP2D6. Однако в части популяции, лишенной изофермента CYP2D6, метаболизм происходит через изофермент CYP3A. В этой группе населения подавление изофермента CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке крови. В популяции с низким уровнем метаболизма через изофермент CYP2D6 может потребоваться снижение дозы толтеродина при одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A, таких как кларитромицин.

Бензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)

При одновременном применении мидазолама и таблеток кларитромицина (500 мг 2 раза в день) отмечалось увеличение AUC мидазолама: в 2,7 раза после внутривенного введения мидазолама и в 7 раз после приема внутрь. Одновременное применение кларитромицина с мидазоламом для приема внутрь противопоказано. Если одновременно с кларитромицином применяется мидазолам в лекарственной форме - раствор для внутривенного введения, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной коррекции дозы мидазолама. Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются изоферментом CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от изофермента CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с кларитромицином.

При одновременном применении кларитромицина и триазолама возможно воздействие на ЦНС, например, сонливость и спутанность сознания. В связи с этим, в случае одновременного применения рекомендуется следить за симптомами нарушения ЦПС.

Взаимодействия с другими препаратами

Аминогликозиды

При одновременном приеме кларитромицина с другими ототоксичными препаратами.

особенно аминогликозидами, необходимо соблюдать осторожность и контролировать функции вестибулярного и слухового аппаратов, как во время терапии, так и после ее окончания.

Колхицин

Колхицин является субстратом как профермента CYP3A, так и белка-переносчика Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами изофермента CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина ингибирование Pgp и/или изофермента CYP3A может привести к усилению действия колхицина. Следует контролировать развитие клинических симптомов отравления колхицином. Зарегистрированы постмаркетинговые сообщения о случаях отравления колхицином при его одновременном приеме с кларитромицином, чаще у пациентов пожилого возраста. Некоторые из описанных случаев происходили с пациентами, страдающими почечной недостаточностью. Как сообщалось, некоторые случаи заканчивались летальным исходом. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано (см. раздел Противопоказания).

Дигоксин

Предполагается, что дигоксин является субстратом Pgp. Известно, что кларитромицин ингибирует Pgp. При одновременном применении кларитромицина и дигоксина ингибирование Pgp кларитромицином может привести к усилению действия дигоксина. Одновременный прием дигоксина и кларитромицина также может привести к повышению сывороточной концентрации дигоксина. У некоторых пациентов отмечались клинические симптомы отравления дигоксином. включая потенциально летальные аритмии. При одновременном приеме кларитромицина и дигоксина следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови.

Зидовудин

Одновременный прием таблеток кларитромицина и зидовудина внутрь взрослыми ВИЧ-инфицированными пациентами может привести к снижению равновесной концентрации зидовудина в плазме крови. Поскольку кларитромицин влияет на всасывание зидовудина при приеме внутрь, взаимодействия можно в значительной степени избежать, принимая кларитромицин и зидовудин с интервалом в 4 часа. Подобного взаимодействия не наблюдали у ВИЧ-инфицированных детей, принимавших детскую суспензию кларитромицина с зидовудином или дидезоксиинозином. Поскольку кларитромицин может препятствовать всасыванию зидовудина при их одновременном приеме внутрь у взрослых пациентов, подобное взаимодействие вряд ли возможно при применении кларитромицина внутривенно.

Фенитоин и вальпроевая кислота

Имеются данные о взаимодействии ингибиторов изофермента CYP3A (включая кларитромицин) с препаратами, которые не метаболизируются с помощью изофермента CYP3A (фенитоином и вальпроевой кислотой). Для данных препаратов при одновременном применении с кларитромицином рекомендуется определение их сывороточных концентраций, так как имеются сообщения об их повышении.

Двунаправленное взаимодействие лекарственных препаратов

Атазанавир

Кларитромицин и атазанавир являются как субстратами, так и ингибиторами изофермента CYP3A. Существует свидетельство двунаправленного взаимодействия этих препаратов. Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в день) и атазанавира (400 мг 1 раз в день) может привести к двукратному увеличению воздействии кларитромицина и уменьшению воздействия 14-ОН-кларитромицина на 70% с увеличением AUC атазанавира на 28%. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшения его дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин) доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%. У пациентов с КК менее 30 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 75%, применяя для этого соответствующую лекарственную форму кларитромицина. Кларитромицин в дозах, превышающих 1000 мг/сут, нельзя применять одновременно с ингибиторами протеаз.

Блокаторы медленных кальциевых каналов

При одновременном применении кларитромицина и блокаторов медленных кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем), следует соблюдать осторожность, поскольку существует риск возникновения артериальной гипотензии. При одновременном применении могут повышаться плазменные концентрации кларитромицина и блокаторов медленных кальциевых каналов. Артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактоацидоз возможны при одновременном приеме кларитромицина и верапамила.

Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Кларитромицин может повысить концентрацию итраконазола в плазме крови, в то время как итраконазол может повысить плазменную концентрацию кларитромицина. Пациентов, одновременно принимающих итраконазол и кларитромицин, следует тщательно обследовать на наличие симптомов усиления или увеличения длительности фармакологических эффектов этих препаратов.

Саквинавир

Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3А, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в день) и саквинавира (в мягких желатиновых капсулах, 1200 мг 3 раза в день) у 12 здоровых добровольцев вызывало увеличение AUC и Сmax саквинавира в плазме крови на 177% и 187% соответственно, в сравнении с приемом саквинавира в отдельности. Значения AUC и Сmax кларитромицина были приблизительно на 40% выше, чем при терапии одним кларитромицином. При одновременном применении этих двух препаратов в течение ограниченного времени в дозах/составах, указанных выше, коррекция дозы не требуется. Результаты исследования лекарственных взаимодействий с применением саквинавира в мягких желатиновых капсулах могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в твердых желатиновых капсулах. Результаты исследования лекарственных взаимодействии при терапии саквинавиром в отдельности могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии комбинацией саквинавиром/ритонавиром. При приеме саквинавира одновременно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.

Фармакодинамика

Кларитромицин является полусинтетическим антибиотиком группы макролидов и оказывает антибактериальное действие, взаимодействуя с 50S рибосомальной субъединицей и подавляя синтез белка бактерий, чувствительных к нему.

Кларитромицин продемонстрировал высокую активность в условиях in vitro в отношении как стандартных лабораторных штаммов бактерий, так и выделенных у пациентов в ходе клинической практики. Проявляет высокую активность в отношении многих аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина для большинства возбудителей меньше, чем МПК эритромицина в среднем на одно log2 разведение.

Кларитромицин в условиях in vitro высокоактивен в отношении Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae. Оказывает бактерицидное действие в отношении Helicobacter pylori, данная активность кларитромицина выше при нейтральном значении pH, чем при кислом.

Кроме того, данные, полученные в условиях in vitro и in vivo, указывают на то, что кларитромицин действует на клинически значимые виды микобактерий. Enterobacteriaceae и Pseudomonas spp., так же как и другие не ферментирующие лактозу грамотрицательные бактерии, не чувствительны к кларитромицину.

Активность кларитромицина в отношении большинства штаммов, перечисленных ниже микроорганизмов, доказана как в условиях in vitro, так и в клинической практике при заболеваниях, перечисленных в разделе "Показания к применению".

Аэробные грамположительные микроорганизмы:

Staphylococcus aureus,

Streptococcus pneumoniae,

Streptococcus pyogenes,

Listeria monocytogenes

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:

Haemophilus influenzae,

Haemophilus parainfluenzae,

Moraxella catarrhalis,

Neisseria gonorrhoeae,

Legionella pneumophila

Другие микроорганизмы:

Mycoplasma pneumoniae,

Chlamydia pneumoniae (TWAR)

Микобактерии:

Mycobacterium leprae,

Mycobacterium kansasii,

Mycobacterium chelonae,

Mycobacterium fortuitum,

Mycobacterium avium complex (MAC) - комплекс, включающий: Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Продукция бета-лактамазы не оказывает влияния на активность кларитромицина. Большинство штаммов стафилококков, резистентных к метициллину и оксациллину, обладают устойчивостью и к кларитромицину.

Helicobacter pylori

Чувствительность Helicobacter pylori к кларитромицину изучалась на изолятах Helicobacter pylori, выделенных от 104 пациентов до начала терапии кларитромицином. У 4 пациентов были выделены резистентные к кларитромицину штаммы Helicobacter pylori, у 2 пациентов - штаммы с умеренной резистентностью, у остальных - 98 пациентов изоляты Helicobacter pylori были чувствительны к кларитромицину. Кларитромицин оказывает действие в условиях in vitro и в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов (однако безопасность и эффективность применения кларитромицина в клинической практике не подтверждена клиническими исследованиями, и практическое значение остается неясным):

Аэробные грамположительные микроорганизмы:

Streptococcus agalactiae,

Streptococci (группы С, F, G),

Viridans group streptococci

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:

Bordetella pertussis,

Pasteurella multocida

Анаэробные грамположительные микроорганизмы:

Clostridium perfringens,

Peptococcus niger,

Propionibacterium acnes

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:

Bacteroides melaninogenicus

Спирохеты:

Borrelia burgdorferi,

Treponema pallidum

Кампилобактерии:

Campilobacter jejuni

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин (14-ОН-кларитромицин).

Микробиологическая активность метаболита такая же, как у исходного вещества, или в 2 раза слабее в отношении большинства микроорганизмов. Исключение составляет Haemophilus influenzae, в отношении которой эффективность метаболита в два раза выше. Исходное соединение и его основной метаболит оказывают либо аддитивный, либо синергический эффект в отношении Haemophilus influenzae в условиях in vitro и in vivo в зависимости от штамма бактерий.

Тест на определение чувствительности

Количественные методы, требующие измерения диаметра зоны подавления роста, дают наиболее точные оценки чувствительности бактерий к антимикробным препаратам. Одна из рекомендуемых методик для определения чувствительности использует диски, импрегнированные 15 мкг кларитромицина (диско-диффузионный метод Кирби-Бауэра); при интерпретации теста диаметры зон подавления роста коррелируют со значениями МПК кларитромицина. Значения МПК определяются методом разведения в бульоне или в агаре. При использовании этих методик отчет из лаборатории о том, что штамм является "чувствительным", указывает на то, что возбудитель инфекции, вероятно, ответит на лечение.

Ответ "резистентный" указывает на то, что возбудитель, возможно, не ответит на лечение. Ответ "промежуточная чувствительность" предполагает, что терапевтический эффект препарата может быть неоднозначен или микроорганизм может оказаться чувствительным при применении более высоких доз препарата (промежуточная чувствительность также называется "умеренной чувствительностью").

Условия хранения

При температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Особые указания

Длительный прием антибиотиков может приводить к образованию колоний с увеличенным количеством нечувствительных бактерий и грибов. При суперинфекции необходимо назначить соответствующую терапию.

Назначение кларитромицина беременным женщинам должно проводиться при тщательной оценке соотношения риска и пользы, особенно в течение первых трех месяцев беременности.

При применении кларитромицина сообщалось о нарушении функции печени (повышение активности "печеночных" ферментов в плазме крови, гепатоцеллюлярный и/или холестатический гепатит с желтухой или без). Нарушение функции печени может быть тяжелым, но обычно является обратимым. Имеются случаи печеночной недостаточности с летальным исходом главным образом связанные с наличием серьезных сопутствующих заболеваний и/или одновременным применением других лекарственных средств. При появлении признаков и симптомов гепатита, таких как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд, болезненность живота при пальпации, необходимо немедленно прекратить терапию кларитромицином.

При наличии хронических заболеваний печени необходимо проводить регулярный контроль активности "печеночных" ферментов сыворотки крови.

При лечении практически всеми антибактериальными средствами, в том числе кларитромицином, описаны случаи псевдомембранозного колита, тяжесть которого может варьироваться от легкой до угрожающей жизни. При лечении практически всеми антибактериальными препаратами, в том числе кларитромицином, описаны случаи Clostridium difficile-ассоциированной диареи, тяжесть которой может варьироваться от легкой диареи до угрожающего жизни колита. Антибактериальные препараты могут изменить нормальную микрофлору кишечника, что может привести к росту Clostridium difficile. Псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile, необходимо подозревать у всех пациентов, у которых после применения антибактериальных средств развилась диарея. После проведения курса антибиотикотерапии необходимо тщательное медицинское наблюдение за пациентом. Описывались случаи развития псевдомембранозного колита спустя 2 месяца после приема антибиотиков.

При лечении макролидами, включая кларитромицин, наблюдалось удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, увеличивая риск развития сердечной аритмии и желудочковой тахикардии типа "пируэт" (см. раздел "Побочное действие").

Так как следующие ситуации могут привести к увеличению риска развития желудочковых аритмий (в том числе желудочковой тахикардии типа "пируэт"), то:

- кларитромицин не должен применяться у следующих категорий пациентов:

• у пациентов с гипокалиемией (см. раздел "Противопоказания");
• одновременное применение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, домперидоном, пимозидом и терфенадином противопоказано (см. раздел "Противопоказания");
• у пациентов с врожденным или приобретенным зарегистрированным удлинением интервала QT или наличием желудочковой аритмии в анамнезе (см. раздел "Противопоказания"),

- кларитромицин должен применяться с осторожностью у следующих категорий пациентов:

• у пациентов с ИБС, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией;
• у пациентов с электролитными нарушениями, такими как гипомагниемия;
• у пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные препараты, связанные с удлинением интервала QT (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

В ходе эпидемиологических исследований по изучению риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов при применении макролидов были получены неоднозначные результаты. В некоторых наблюдательных исследованиях был установлен редкий кратковременный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с применением макролидов, включая кларитромицин. При назначении кларитромицина следует соотносить предполагаемую пользу от приема препарата с данными рисками.

Возможно развитие перекрестной резистентности к кларитромицину и другим антибиотикам группы макролидов, а также линкомицину и клиндамицину.

Учитывая растущую резистентность Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тестирование чувствительности при назначении кларитромицина пациентам с внебольничной пневмонией. При госпитальной пневмонии кларитромицин следует применять в комбинации с соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести чаще всего вызваны Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes. При этом оба возбудителя могут быть устойчивы к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность.

Макролиды можно применять при инфекциях, вызванных Corynebacterium minutissimum, заболеваниях угри вульгарные и рожа, а также в тех ситуациях, когда нельзя применять пенициллин.

В случае появления острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилактическая реакция, серьезные кожные нежелательные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром) необходимо сразу же прекратить прием кларитромицина и начать соответствующую терапию.

В случае одновременного применения с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать МНО и протромбиновое время (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Специальная информация о вспомогательных веществах

Препарат Фромилид® уно содержит лактозу, поэтому противопоказан при следующих состояниях: непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Передозировка

Симптомы: прием внутрь большой дозы кларитромицина может вызывать симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта.

У одного пациента с биполярным расстройством в анамнезе после приема 8 г кларитромицина описаны изменения психического состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение: при передозировке следует удалить неабсорбированный препарат из желудочно- кишечного тракта (промывание желудка, прием активированного угля и др.) и провести симптоматическую терапию. Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают существенного влияния на концентрацию кларитромицина в сыворотке крови, что характерно и для других лекарственных препаратов группы макролидов.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Данные относительно влияния кларитромицина на способность к управлению автомобилем и механизмами отсутствуют. Следует принимать во внимание потенциальную возможность головокружения, вертиго, спутанности сознания и дезориентации, которые могут возникнуть при применении данного препарата. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Состав

Ядро:

Действующее вещество: кларитромицин 500,00 мг

Вспомогательные вещества: натрия алгинат, натрия кальция алгинат, лактозы моногидрат, повидон К25, полисорбат-80, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, тальк

Оболочка пленочная:

Гипромеллоза, тальк, краситель железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е171), пропиленгликоль.

Фармакокинетика

Всасывание

Препарат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Абсолютная биодоступность составляет около 50%. При приеме повторных доз препарата кумуляции практически не обнаружено, и характер метаболизма в организме человека не изменялся.

Распределение, метаболизм и выведение

In vitro

Кларитромицин связывается с белками плазмы крови на 70% в концентрации от 0,45 до 4,5 мкг/мл. При концентрации 45 мкг/мл связывание снижается до 41%, вероятно, в результате насыщения мест связывания. Это наблюдается только при концентрациях, многократно превышающих терапевтическую концентрацию.

Здоровые добровольцы

У пациентов, принимающих 500 мг кларитромицина 1 раз в сутки после приема пищи, максимальная концентрация (Сmах) кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина в плазме крови составляла 1,3 мкг/мл и 0,48 мкг/мл соответственно.

Период полувыведения (Т1/2) кларитромицина и Т1/2 его основного метаболита составили 5,3 часа и 7,7 часов соответственно.

При приеме разовой дозы кларитромицина в лекарственной форме таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 1000 мг (500 мг 2 раза в сутки), Сmах кларитромицина и его гидроксилированного метаболита в плазме крови составляла 2,4 мкг/мл и 0,67 мкг/мл соответственно.

Т1/2 кларитромицина при приеме в дозе 1000 мг составил 5,8 часа, тогда как аналогичный показатель для 14- ОН-кларитромицина составил 8,9 часа. Время достижения максимальной концентрации (ТСmах) при приеме внутрь как 500 мг, так и 1000 мг кларитромицина составило приблизительно 6 часов.

Сmах 14-ОН-кларитромицина в плазме крови не увеличивалась пропорционально принятой внутрь дозе кларитромицина, в то время как Т1/2 как кларитромицина, так и его гидроксилированного метаболита имел тенденцию к удлинению с повышением дозы. Такая нелинейная фармакокинетика кларитромицина в сочетании с уменьшением образования 14-гидроксилированных и N-деметилированных продуктов при высоких дозах указывает на нелинейный метаболизм кларитромицина, который становится более выраженным при высоких дозах.

Почками выводится приблизительно 40% принятой внутрь дозы кларитромицина. Через кишечник выводится примерно 30%.

Пациенты

Кларитромицин и его метаболит (14-ОН-кларитромицин) быстро проникают в ткани и жидкости организма. Имеются ограниченные данные, свидетельствующие о том, что концентрация кларитромицина в цереброспинальной жидкости при приеме внутрь незначительна (т. е. только 1-2% от концентрации в сыворотке крови при нормальной проницаемости гематоэнцефалического барьера). Концентрация в тканях обычно в несколько раз выше, чем в сыворотке крови.

Нарушение функции печени

У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени, но с сохраненной функцией почек коррекция дозы кларитромицина не требуется. Равновесная концентрация в плазме крови и системный клиренс кларитромицина не отличаются у пациентов данной группы и здоровых пациентов. Равновесная концентрация 14-ОН-кларитромицина у пациентов с нарушением функции печени ниже, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции почек

При нарушении функции почек увеличиваются Сmах и минимальная концентрация (Cmin) кларитромицина в плазме крови, Т1/2, площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) кларитромицина и его метаболита (14-ОН-кларитромицина). Константа элиминации и выведение почками уменьшаются. Степень изменений этих параметров зависит от степени нарушения функции почек.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста концентрация кларитромицина и его метаболита (14-ОН-кларитромицина) в плазме крови была выше, а выведение медленнее, чем у группы молодых людей. Однако после коррекции с учетом почечного клиренса креатинина (КК) не было отличий в обеих группах. Таким образом, основное влияние на фармакокинетические параметры кларитромицина оказывает функция почек, а не возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Безопасность применения кларитромицина при беременности и в период грудного вскармливания не установлена.

Применение кларитромицина при беременности (особенно в I триместре) возможно только в случае, когда отсутствует альтернативная терапия, а потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Кларитромицин выводится с грудным молоком. При необходимости приема в период грудного вскармливания кормление грудью необходимо прекратить.