Иринэкс 70 мг/мл 1 мл 1 шт раствор для подкожного введения шприц-ручка (автоинжектор)

Лечение должно начинаться врачами, имеющими опыт диагностики и лечения мигрени.

Препарат показан пациентам, которые имеют по крайней мере 4 дня мигрени в течение месяца в начале применения эренумаба.

Рекомендуемая доза - 70 мг 1 раз в 4 недели. У некоторых пациентов клинический эффект может достигаться при применении дозы 140 мг 1 раз в 4 недели.

Клинические исследования показали, что у большинства пациентов, отвечающих на терапию, эффект наступает в течение 3 месяцев. Следует рассмотреть возможность прекращения лечения у пациентов, у которых не получен ответ после 3 месяцев терапии. Рекомендуется регулярно оценивать необходимость продолжения лечения.

При пропуске очередной дозы рекомендуется возобновить лечение как можно раньше. В дальнейшем препарат применяется 1 раз в 4 недели, начиная с последней полученной дозы.

Препарат Иринэкс следует вводить подкожно (п/к).

Препарат Иринэкс предназначен для самостоятельного введения пациентом, прошедшим соответствующее обучение.

Введение должно осуществляться лицом, обученным технике введения препарата. Препарат можно вводить в живот, бедро или во внешнюю область плеча (инъекцию в руку следует использовать только в том случае, если инъекцию проводит не пациент, а другой человек). Места инъекций следует менять и не следует делать инъекции в области чувствительной, красной, уплотненной кожи или гематом.

Для введения дозы 140 мг следует провести две последовательные подкожные инъекции препарата Иринэкс по 70 мг каждая или одну подкожную инъекцию препарата Иринэкс 140 мг.

Подробные указания по хранению препарата, обращению с ним и технике введения приведены в разделе «Указания по применению препарата Иринэкс».

Особые группы пациентов

Применение у пациентов в возрасте 65 лет и старше

Препарат Иринэкс не изучался у пожилых пациентов. Коррекции дозы не требуется.

Почечная недостаточность/ печеночная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести или печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов препарата.

Детский возраст до 18 лет (опыт применения у детей отсутствует).

Краткий обзор профиля безопасности

В общей сложности в ходе регистрационных исследований эренумаб применялся более чем у 2500 пациентов (более 2600 пациенто-лет). Из них более 1300 пациентов применяли препарат не менее 12 месяцев.

Сообщалось о нежелательных реакциях для 70 мг и 140 мг: реакции в месте введения (5,6 %/4,5 %), запор (1,3 %/3,2 %), мышечные спазмы (0,1 %/2,0 %) и зуд (0,7 %/1,8 %). Большинство реакций были легкой или средней степени тяжести. Менее чем 2 % пациентов прекратили участие в этих исследованиях из-за нежелательных явлений.

Перечень нежелательных реакций (HP) в табличном формате

Все HP, зарегистрированные у пациентов, получавших эренумаб в 12-недельный плацебо-контролируемый период клинических исследований, а также в период пострегистрационного применения препарата приведены в таблице 3. Внутри каждого системно-органного класса HP представлены по категориям частоты встречаемости, причем сначала указаны наиболее частые реакции. Внутри каждой категории частоты HP представлены в порядке уменьшения степени их серьезности. Кроме того, для каждой HP приведена соответствующая ей категория частоты в соответствии со следующими обозначениями: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000).

HP, возникавшие на фоне применения эренумаба

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции в месте введения

В объединенном анализе 12-недельного плацебо-контролируемого периода клинических исследований реакции в месте введения были легкие и проходящие. У одного пациента, получившего эренумаб в дозе 70 мг, препарат был отменен в связи с развитием сыпи в месте введения. Наиболее частыми реакциями в месте введения были боль в месте введения, эритема в месте введения и зуд в месте введения. Как правило, боль в месте инъекции проходит в течение 1 часа после инъекции.

Кожные реакции и реакции гиперчувствительности

В объединенном анализе 12-недельного плацебо-контролируемого периода исследований наблюдались несерьезные случаи сыпи, зуда и припухлости/отека, которые в большинстве случаев были легкими и не привели к прекращению лечения.

Запор

В объединенном анализе 12-недельного плацебо-контролируемого периода зарегистрировано 28 сообщений о случаях запора среди 1400 пациентов, получавших препарат Иринэкс. Все нежелательные явления были легкими или умеренными по степени тяжести. В большинстве таких этих случаев (23) симптомы появились в течение одного месяца после первого введения препарата, однако, у некоторых пациентов запор наблюдался позднее на фоне продолжения терапии. В большинстве случаев (18) запор разрешился в течение трех месяцев. Все пациенты, за исключением одного, продолжили лечение.

Иммуногенность

В клинических исследованиях профилактического лечения мигрени на протяжении двойной слепой фазы исследования частота образования антител к эренумабу у пациентов, получавших эренумаб в дозе 70 мг составила 6,3% (56/884) (у 3 пациентов нейтрализующая активность определялась in vitro) и 2,6% (13/504) у пациентов, получавших эренумаб в дозе 140 мг (in vitro нейтрализующая активность не определялась ни у одного пациента). Образование антител к эренумабу не влияло на его эффективность или безопасность.

Пострегистрационные данные

Нарушения со стороны иммунной системы

В пострегистрационном периоде отмечены реакции гиперчувствительности, включая сыпь, ангионевротический отек и анафилактоидные реакции (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

• Зарегистрированы случаи запора с серьезными осложнениями в пострегистрационном применении. В большинстве этих случаев нежелательные явления наблюдались после введения первой дозы препарата Иринэкс, однако они могли возникать и позднее на фоне продолжения терапии. Многие случаи запора с серьезными осложнениями были зарегистрированы у пациентов с наличием в анамнезе эпизодов запора, или получавших сопутствующую терапию лекарственными препаратами, уменьшающими моторику желудочно-кишечного тракта. В отдельных тяжелых случаях потребовалась госпитализация.
• Отмечались язвы полости рта (например, стоматиты, изъязвление слизистой оболочки полости рта, образование пузырей на слизистой оболочке полости рта).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция, кожная сыпь (например, папулезная сыпь, эксфолиативная сыпь, эритематозная сыпь, крапивница, образование волдырей).

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

3 года.

Не применять после истечения срока годности.

В открытом исследовании фармакокинетического лекарственного взаимодействия эренумаба и комбинированных пероральных контрацептивов у здоровых женщин эренумаб (однократная п/к инъекция в дозе 140 мг) не влиял на фармакокинетику комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и норгестимат.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у здоровых добровольцев эренумаб (однократное в/в введение в дозе 140 мг), применяемый одновременно с суматриптаном, никак не влиял на показатели артериального давления в покое по сравнению с суматриптаном в качестве монотерапии. Эренумаб не оказывал влияния на фармакокинетику суматриптана.

Эренумаб не метаболизируется изоферментами цитохрома Р450; также маловероятно, что он может вызывать заметные изменения концентрации провоспалительных цитокинов, которые способны влиять на экспрессию или активность изоферментов цитохрома Р450. По этой причине лекарственные взаимодействия при одновременном применении препаратов, которые являются субстратами, индукторами или ингибиторами изоферментов цитохрома Р450, представляются маловероятными.

Влияние на результаты лабораторных и диагностических исследований

Влияние эренумаба на результаты лабораторных и/или диагностических исследований не изучалось.

Механизм действия

Эренумаб - это человеческое моноклональное антитело, являющееся антагонистом рецептора CGRP, и не обладает значимой фармакологической активностью в отношении рецепторов адреномедуллина, кальцитонина и амилина, а также агонистической активностью в отношении рецептора CGRP.

CGRP - это нейропептид, модулирующий передачу ноцицептивных сигналов, и вазодилататор, связанный с патофизиологией мигрени. Показано, что в отличие от

других нейропептидов, концентрация CGRP значительно увеличивается во время приступа мигрени и возвращается к норме после его разрешения. Внутривенное (в/в) введение CGRP вызывает у пациентов мигренеподобную головную боль, из чего можно предположить, что CGRP может являться причиной возникновения мигрени.

Рецептор к CGRP локализуется на участках, имеющих отношение к патофизиологии мигрени. Эренумаб является мощным и специфичным конкурентом CGRP за связывание с рецептором и тем самым подавляет его действие на рецептор.

Фармакодинамика

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании по оценке эффективности однократного в/в введения эренумаба в дозе 140 мг у пациентов со стабильной  стенокардией не отмечалось снижения переносимости физической нагрузки при нагрузочной ЭКГ-пробе (на тредмил-тесте) по сравнению с плацебо и усугубления ишемии миокарда.

Клинические данные

Эренумаб оценивался в 3 базовых исследованиях по изучению профилактического лечения эпизодической и хронической мигрени. В исследования были включены пациенты с мигренью с аурой или без ауры в анамнезе в соответствии с диагностическими критериями Международной классификации головной боли (the International Classification of Headache Disorders, ICHD-III).

Эренумаб продемонстрировал статистически и клинически значимые улучшения ключевых показателей эффективности по сравнению с плацебо.

Хроническая мигрень

Эренумаб оценивался в качестве монотерапии для профилактики хронической мигрени в рандомизированном многоцентровом 12-недельном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании у пациентов, страдающих мигренью с аурой или без нее (≥15 дней с головной болью в месяц и ≥8 дней мигрени в месяц).

В клиническом исследовании пациентов с хронической мигренью эффективность применения препарата оценивалась на основании изменения количества дней с мигренью в течение месяца (ДММ) к 3 месяцу по сравнению с таковым показателем до лечения эренумабом (исходный уровень). Вторичными показателями эффективности служили снижение количества ДММ на 50-100% относительно исходного уровня (ответ ≥50%), изменение относительно исходного уровня количества дней в течение месяца, в которые пациенты применяли специфические препараты для купирования острой мигрени. Анализ ежемесячных изменений показал, что среднемесячное количество дней с мигренью снизилось по сравнению с плацебо уже в первый месяц, а последующий анализ еженедельных изменений показал, что эффект эренумаба развивался уже на первой неделе после инъекции.

У пациентов, у которых не был достигнут клинический ответ на один или несколько методов профилактической терапии, разница в сокращении ДММ, наблюдаемая между дозой 140 мг и плацебо, составляла -3,3 дня (95% ДИ: -4,6; -2,1), а между дозой 70 мг и плацебо -2,5 дня (95% ДИ: -3,8; -1,2). У пациентов, у которых не был достигнут клинический ответ на два или более метода профилактической терапии, разница ДММ составляла -4,3 дня (95% ДИ: -5,8; -2,8) между дозой 140 мг и плацебо и -2,7 дня (95% ДИ: -4,2; -1,2) между дозой 70 мг и плацебо соответственно. Доля пациентов, получавших эренумаб, которые достигли по меньшей мере 50% сокращения ДММ была выше по сравнению с группой плацебо среди пациентов, не достигших клинического ответа на один или несколько методов профилактической терапии (40,8 % для дозы 140 мг и 34,7% для дозы 70 мг против 17,3% для плацебо), с отношением шансов 3,3 (95% ДИ: 2,0; 5,5) для дозы 140 мг и 2,6 (95% ДИ: 1,6; 4,5) для дозы 70 мг. У пациентов, не достигших клинического ответа после применения двух или более методов профилактической терапии, доля составила 41,3% для дозы 140 мг и 35,6% для дозы 70 мг против 14,2% для плацебо с отношением шансов 4,2 (95% ДИ: 2,2; 7,9) и 3,5 (95% ДИ: 1,8; 6,6) соответственно.

Эпизодическая мигрень

Эренумаб оценивался в качестве средства для профилактики эпизодической мигрени в рандомизированном многоцентровом 24-недельном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании у пациентов, страдающих мигренью с аурой или без нее (4-14 дней мигрени в месяц).

В клиническом исследовании пациентов с эпизодической мигренью эффективность применения препарата оценивалась на основании изменения среднемесячного количества дней с мигренью в течение месяцев 4-6 относительно исходного уровня. Вторичными показателями эффективности служили снижение на 50-100% относительно исходного уровня среднего количества ДММ (ответ ≥50%), изменение относительно исходного уровня среднего количества дней в течение месяца, в которые пациенты применяли специфические препараты для купирования острой мигрени, и изменение относительно исходного уровня показателей по двум доменам опросника MPFID (Дневник влияния мигрени на физическую активность), связанных с ухудшением физического состояния (УФС) и повседневной активностью (ПА). Опросник MPFID — это инструмент для оценки исходов, сообщаемых пациентами, который позволяет измерить влияние мигрени на физическое функционирование (физическую активность). Он содержит 13 пунктов для оценки влияния мигрени в течение прошедших 24 часов на два аспекта физического функционирования, представляющих интерес - влияние на повседневную активность (ПА: 7 пунктов, например, трудности с выполнением действий, требующих концентрации внимания) и ухудшение физического состояния (УФС: 5 пунктов, например, трудности с выполнением действий, требующих физических усилий), а также один общий пункт для оценки влияния на повседневную активность в целом. Пациенты ежедневно оценивают время, в течение которого они ощущали влияние мигрени, или уровень затруднений, связанных с мигренью. Показатели по шкале MPFID за месяц усредняются по дням с мигренью и без мигрени; при этом чем выше показатель, тем в большей степени мигрень влияет на домены ПА и УФС.

При температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.

Хранить предварительно заполненные шприцы/шприц-ручки в оригинальной картонной пачке для защиты от воздействия света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Реакции гиперчувствительности

В постмаркетинговом опыте применения препарата Иринэкс сообщалось о таких серьезных нежелательных реакциях гиперчувствительности, как кожная сыпь, ангионевротический отек и анафилактоидные реакции. Эти реакции могут возникать в течение нескольких минут, хотя некоторые из них могут возникать более чем через неделю после лечения. При возникновении серьезных или тяжелых реакций гиперчувствительности применение препарата Иринэкс следует прекратить и начать соответствующую терапию (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с гиперчувствительностью к латексу

Съемная крышка предварительно заполненного шприца и автоинжектора (шприц-ручки) содержит сухой натуральный каучуковый латекс, который может вызывать аллергические реакции у лиц, чувствительных к латексу.

Запор

Запор является частым побочным эффектом при применении препарата Иринэкс и обычно характеризуется легкой или умеренной интенсивностью. В большинстве случаев о появлении запоров сообщалось сразу после применения первой дозы препарата, однако пациенты испытывали запор и позже в течение курса лечения. В большинстве случаев запор разрешался в течение трех месяцев. При пострегистрационном применении эренумаба отмечались запоры, сопровождающиеся серьезными осложнениями. В некоторых случаях требовалась госпитализация, в том числе обусловленная необходимостью хирургического вмешательства.

Запор в анамнезе или одновременный прием препаратов, связанных со сниженной перистальтикой желудочно-кишечного тракта, может привести к увеличению риска развития более тяжелых запоров и осложнений, связанных с запорами. Следует предупредить пациентов об опасности развития тяжелых запоров и рекомендовать обратиться к врачу, в том случае, если запор не проходит или усиливается. При развитии тяжелых запоров пациентам следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Лечение запора следует начать незамедлительно, учитывая наличие медицинских показаний. При развитии тяжелых запоров необходимо прекратить применение препарата.

Сердечно-сосудистые заболевания

Пациенты с некоторыми основными сердечно-сосудистыми заболеваниями были исключены из клинических исследований, в связи с чем данные по безопасности у этих пациентов отсутствуют.

Артериальная гипертензия

Сообщалось о развитии артериальной гипертензии и утяжелении уже имеющейся артериальной гипертензии после применения препарата Иринэкс. У многих пациентов уже имелась артериальная гипертензия или факторы риска развития этого заболевания. В некоторых случаях требовалась медикаментозная терапия и даже госпитализация.

При применении препарата Иринэкс следует наблюдать за состоянием пациентов на предмет развития артериальной гипертензии или утяжеления уже имеющейся артериальной гипертензии. В соответствующих случаях, если не удалось установить альтернативную этиологию осложнений, следует рассмотреть отмену препарата Иринэкс.

1 мл препарата содержит:

действующее вещество: эренумаб 140 мг;

вспомогательные вещества: сахароза, полисорбат-80, уксусная кислота ледяная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Эренумаб характеризуется нелинейной кинетикой, что обусловлено его связыванием с рецептором CGRP. Однако при терапевтически значимых дозах фармакокинетика эренумаба после подкожного введения каждые 4 недели является преимущественно линейной в связи с насыщением CGRP-рецепторов в результате связывания. У здоровых добровольцев, которым подкожно (п/к) вводили препарат в дозе 70 мг один раз в месяц или 140 мг один раз в месяц, среднее значение максимальной концентрации (Сmах) составляло соответственно 6,1 мкг/мл и 15,8мкг/мл (стандартное отклонение [SD] 2,1 мкг/мл 4,8 мкг/мл), а среднее значение площади под кривой “концентрация-время” (AUClast) - 159 сут*мкг/мл и 505 сут*мкг/мл (SD 58 сут*мкг/мл и 139 сут*мкг/мл) соответственно.

У пациентов, получавших препарат в дозе 140 мг п/к каждые 4 недели, минимальная концентрация в сыворотке крови со временем увеличивалась менее чем в 2 раза и достигала равновесного состояния через 12 недель после начала лечения.

Всасывание

У здоровых добровольцев взрослого возраста, получавших однократную п/к инъекцию эренумаба в дозе 70 мг или 140 мг, медиана Сmах в плазме крови достигалась через 4- 6 дней, а расчетная абсолютная биодоступность составляла 82%.

Распределение

После однократного в/в введения в дозе 140 мг средний объем распределения (SD) в терминальной фазе выведения (Vz) составлял около 3,86 л (SD = 0,77).

Метаболизм и выведение

Выведение эренумаба описывается двухфазной кривой. При низких концентрациях выведение происходит преимущественно за счет насыщаемого связывания с мишенью (рецептором CGRP), в то время как при более высоких концентрациях выведение эренумаба происходит преимущественно за счет неспецифического ненасыщаемого протеолиза. В период введения препарата эренумаб выводится преимущественно за счет неспецифического протеолиза с эффективным периодом полувыведения 28 дней.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) исследований не проводилось. Не выявлены различия в фармакокинетике эренумаба у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степеней тяжести и пациентами с нормальной функцией почек по данным популяционного фармакокинетического анализа (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Клинических исследований у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Эренумаб, как человеческое моноклональное антитело, не метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450. Выведение через печень не является основным способом выведения эренумаба (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Беременность

Данные по применению эренумаба беременными женщинами ограничены. Исследования на животных не выявили прямой или опосредованной репродуктивной токсичности эренумаба. В качестве меры предосторожности предпочтительно избегать применения препарата Иринэкс во время беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли эренумаб в грудное молоко человека. Имеются данные о том, что IgG проникает в грудное молоко в течение первых нескольких дней после рождения ребенка, затем концентрация IgG снижается до низких значений. Следовательно, в течение первых нескольких дней после рождения нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

В течение дальнейшего периода кормления грудью применение препарата следует рассматривать исключительно с точки зрения клинической необходимости.

Фертильность 

Данных по влиянию эренумаба на репродуктивную функцию человека нет. При системных экспозициях эренумаба у половозрелых обезьян, до 283 или 123 раз превышающих экспозицию (оцениваемую по AUC для сыворотки крови) у человека, достигаемую в случае применения препарата в клинической дозе 70 мг или 140 мг 1 раз в месяц, никаких нежелательных действий в отношении суррогатных маркеров фертильности (патологоанатомических или гистопатологических изменений репродуктивных органов) не наблюдалось.