Кабецин таблетки покрытые пленочной оболочкой 500мг №120

Инструкция по применению

Описание

Противоопухолевое средство - антиметаболит.

Способ применения и дозы

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Противопоказания

Тяжелые непредсказуемые реакции в анамнезе при лечении фторпиримидином, повышенная чувствительность к капецитабину и 5-фторурацилу.


Побочные действия

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, стоматит, боли в животе, запор, боли в эпигастрии, диспепсия, сухость во рту, метеоризм, мягкий стул, анорексия, ухудшение аппетита, кандидоз полости рта, гипербилирубинемия, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны нервной системы: повышенная утомляемость, слабость, выраженная сонливость, головная боль, парестезии, головокружение, нарушения сна, астения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: ладонно-подошвенный синдром, дерматит, сухость кожи, алопеция, зуд, очаговое шелушение, гиперпигментация кожи, трещины кожи.

Прочие: усиление слезоотделения, повышение температуры, возможно обезвоживание, уменьшение массы тела, возможны одышка, кашель, боли в конечностях, боли в пояснице, миалгии, кардиотоксическое действие (наиболее вероятно у пациентов с ИБС), отеки нижних конечностей, анемия.

Показания к применению

Местно-распространенный или метастазирующий рак молочной железы, при неэффективности химиотерапии, включающей паклитаксел и препарат антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Взаимодействие

При одновременном применении капецитабина с кумариновыми антикоагулянтами возможно нарушение показателей свертывания крови и развитие кровотечений (необходимо регулярно контролировать параметры свертывания).

Фармакодинамика

Капецитабин — производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие.

In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается во фторурацил (ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора— тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным колоректальным раком (N=8) концентрация ФУ в ткани опухоли в 3,2 раза больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях (диапазон от 0,9 до 8,0).

Соотношение концентраций ФУ в ткани опухоли и плазме — 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме — 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли также в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, шейки матки и яичников содержится более высокий уровень тимидинфосфорилазы, способной превращать 5'-ДФУР (5’-дезокси-5-фторуридин) в ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют ФУ в 5-фтор-2- дезоксиуридинмонофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинтрифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинтрифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Особые указания

В период лечения пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени, обусловленными метастазами в печень, и лицам пожилого возраста требуется тщательный контроль врача.

При умеренной или тяжелой гипербилирубинемии прием капецитабина следует временно прекратить до восстановления значений до легкой степени тяжести.

Безопасность и эффективность применения капецитабина у детей не изучена.

Передозировка

Симптомы острой передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, воспаление слизистой оболочки (мукозит), раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.

Лечение передозировки должно включать стандартный комплекс терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

С осторожностью применять у пациентов, занимающихся потенциально опасными видами деятельности, требующими высокой концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Состав

Капецитабин - 500 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 95 мг, крахмал - 37 мг, кросповидон - 16 мг, магния стеарат - 5 мг.

Состав пленочной оболочки: Опадрай II синий - спирт поливиниловый, частично гидролизованный, - 40%, титана диоксид - 20%, макрогол-3350 - 20.2%, тальк - 14.8%, алюминиевый лак на основе индигокармина (11-14% р-р) - 5%.

Фармакокинетика

Всасывание.

После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР.

Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина. однако на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5'-ДФУР и следующего метаболита, ФУ влияет незначительно. При назначении капецитабина после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день максимальные концентрации в плазме (Сmах) капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составили соответственно 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл.

Время достижения максимальной концентрации (Тmах) равнялось 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 ч. AUC0-∞ составила 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг х ч/мл, соответственно.

Распределение (связывание с белками).

Исследование in vitro в плазме крови человека показало, что для капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5'-ДФУР и ФУ связь с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно.

Метаболизм.

Первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы.

AUC для ФУ в плазме в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного болюсного введения ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в ФУ и метаболиты ФУ.

Далее ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов — дигидро-5-фторурацила (ФУH2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение.

Период полувыведения из организма (t1/2) капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составляет 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа, соответственно.

Фармакокинетику капецитабина изучали в дозах от 502 до 3514 мг/м2 в сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР на 1-й и 14-й день были одинаковы. AUC ФУ увеличивалась к 14-му дню на 30-35%, и больше не возрастала (22-й день).

В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением ФУ, носили дозозависимый характер.

После приёма капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом с мочой. Большая часть (95,5%) принятой дозы капецитабина выводится с мочой. Выведение с калом минимально (2,6%). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения капецитабина при беременности не проводилось. В экспериментальных исследованиях показано, что капецитабин обладает фетотоксическим и тератогенным действием. Применение при беременности не рекомендуется. Женщинам детородного возраста в период лечения следует использовать надежные методы контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли капецитабин с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует оценить ожидаемую пользу лечения для матери и имеющийся риск для ребенка.