Кампто ЦС 20 мг/мл 5 мл 1 шт концентрат для приготовления раствора для инфузий флакон

Инструкция по применению

Описание

Противоопухолевый препарат.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен только для взрослых.

Кампто® ЦС применяется как в виде монотерапии, так и в комбинации с фторурацилом и фолинатом кальция. При выборе дозы и режима введения следует обращаться к специальной литературе. Кампто® ЦС вводится в виде внутривенной инфузии продолжительностью не менее 30 минут и не более 90 минут.

В режиме монотерапии препарат Кампто® ЦС применяется в дозе 125 мг/м2 поверхности тела еженедельно в течение 4 недель в виде 90-минутной внутривенной инфузии с перерывом в 2 недели, а также 350 мг/м2 в виде часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.

В составе комбинированной химиотерапии с фторурацилом и кальция фолинатом доза препарата Кампто® ЦС составляет при еженедельном введении 125 мг/м2, при введении путем продолжительной инфузии 1 раз в 2 недели - 180 мг/м2. Дозы и режим введения фторурацила и кальция фолината подробно описаны в специальной литературе.

При любой из предложенных схем применения препарата Кампто® ЦС терапию следует продолжать до тех пор, пока отмечается ответ на лечение или не наблюдается роста опухоли. Следует постоянно контролировать состояние пациента при развитии токсичности, которая не купируется снижением дозы препарата и поддерживающей терапией.

Рекомендации по модификации дозы

В режиме монотерапии снижение начальной дозы Кампто® ЦС от 125 мг/м2 до 100 мг/м2 и от 350 мг/м2 до 300 мг/м2, а также снижение дозы от 125 мг/м2 до 100 мг/м2 и от 180 мг/м2 до 150 мг/м2 в режиме комбинированной терапии может быть рекомендовано у пациентов в возрасте 65 лет и старше, при предшествующей экстенсивной лучевой терапии, при показателе общего состояния пациента, равного 2, при повышенной концентрации билирубина в крови, при сопутствующем раке желудка. При применении препарата Кампто® ЦС в комбинации с капецитабином у пациентов в возрасте 65 лет и старше, следует снизить дозу капецитабина до 800 мг/м3 два раза в сутки, в соответствии с инструкцией по применению капецитабина. Также следует обратиться к рекомендациям по применению капецитабина в комбинированной терапии в специальной литературе.

Введение препарата Кампто® ЦС не следует проводить до тех пор, пока количество нейтрофилов в периферической крови не превысит 1500 клеток/мкл крови, и пока не будут полностью купированы такие осложнения, как тошнота, рвота и особенно диарея. Введение препарата до разрешения всех побочных явлений можно отложить на 1-2 недели. В случае, если на фоне лечения развивается выраженное угнетение костномозгового кроветворения (количество нейтрофилов менее 500/мкл крови и/или количество лейкоцитов менее 1 000/мкл крови, и/или количество тромбоцитов менее 100000/мкл) или фебрильная нейтропения (количество нейтрофилов 1 000/мкл и менее в сочетании с повышением температуры тела более 38 °С), или инфекционные осложнения, или тяжелая диарея, или другая негематологическая токсичность 3-4 степени, последующие дозы препарата Кампто® ЦС и при необходимости фторурацила следует снизить на 15-20%.

При появлении объективных признаков прогрессирования злокачественного новообразования или развитии неконтролируемой токсичности терапию Кампто® ЦС следует прекратить.

Больные с нарушением функции печени

При концентрации билирубина в сыворотке крови, превышающей верхнюю границу нормы не более, чем в 1,5 раза, в связи с повышенным риском развития выраженной нейтропении следует тщательно контролировать показатели крови у больного. При повышении концентрации билирубина более, чем в 3 раза, лечение препаратом Кампто® ЦС следует прекратить.

Больные с нарушением функции почек

Данные по безопасности и эффективности отсутствуют. Препарат необходимо применять с осторожностью. Препарат не рекомендуется больным, получающим гемодиализ.

Больные пожилого возраста

Какие-либо особенности применения препарата Кампто® ЦС у пожилых людей отсутствуют. Дозу препарата в каждом конкретном случае следует подбирать с осторожностью. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов в возрасте 65 лет и старше в связи с повышенным риском развития ранней диареи у данной группы пациентов.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

Раствор препарата Кампто® ЦС должен готовиться в асептических условиях. Необходимое количество препарата следует разбавить в 250 мл 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида и перемешать полученный раствор путем вращения контейнера или флакона. Перед введением раствор должен быть визуально осмотрен на прозрачность. В случае обнаружения осадка препарат должен быть утилизирован. Раствор препарата Кампто® ЦС должен быть использован сразу же после разведения. Бели разведение выполнено с соблюдением правил асептики (например, в установке ламинарного воздушного потока), раствор препарата Кампто® ЦС может быть использован в течение 12 часов (включая время инфузии) в случае хранения при комнатной температуре, и в течение 24 часов после вскрытия флакона с концентратом при хранении при температуре 2-8 °С.


Противопоказания

• повышенная чувствительность к иринотекану или другим компонентам препарата;

• хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушения кишечной проходимости;

• выраженное угнетение костномозгового кроветворения;

• концентрация билирубина в сыворотке крови, превышающая более чем в 3 раза верхнюю границу нормы;

• общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) >2;

• одновременное применение с вакциной желтой лихорадки;

• беременность и период грудного вскармливания;

• детский возраст (данные по безопасности и эффективности у детей отсутствуют).

С осторожностью:

Лучевая терапия (в анамнезе) на область брюшной полости или газа (высокий риск развития миелосупрессии), лейкоцитоз, пациенты женского пола (повышается риск развития диареи), почечная недостаточность (данные по безопасности отсутствуют), гиповолемия, повышенный риск венозных тромбоэмболических осложнений, пожилой возраст.


Побочные действия

Со стороны системы кроветворения: нейтропения - у 78.7% пациентов при монотерапии (у 82.5% - при комбинированной химиотерапии), в т.ч. у 22.6% больных отмечалась нейтропения тяжелой степени (количество нейтрофилов менее 500/мкл). Нейтропения является обратимой и не носит кумулятивный характер. Полное восстановление количества нейтрофилов наступает обычно на 22 день при применении Кампто в качестве монотерапии и на 7-8 день при применении Кампто в составе комбинированной терапии. Лихорадка в сочетании с тяжелой нейтропенией была отмечена у 6.2% и 3.4% пациентов соответственно. Инфекционные осложнения при монотерапии имели место у 10.3% пациентов, у 5.3% больных - в сочетании с тяжелой нейтропенией. Инфекционные осложнения при комбинированной терапии имели место приблизительно у 2% пациентов (0.5% циклов), приблизительно у 2.1% больных и в 0.5% циклов они сочетались с тяжелой нейтропенией.

Анемия при монотерапии отмечается у 58.7% пациентов, при комбинированной химиотерапии - у 97.2%.

Тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 000/мкл) наблюдается у 7.4% больных при монотерапии, при комбинированной терапии - у 32.6% пациентов. При применении Кампто в составе комбинированной химиотерапии выраженной тромбоцитопении не наблюдалось. Количество тромбоцитов восстанавливается к 22 дню.

Наблюдался 1 случай тромбоцитопении в сочетании с образованием антитромбоцитарных антител.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, анорексия, мукозиты, запор. Сообщалось о редких случаях развития псевдомембранозного колита, кишечной непроходимости, кровотечений из ЖКТ, перфорации кишечника, повышения уровня амилазы или липазы.

При применении препарата в качестве монотерапии тяжелая диарея наблюдалась у 20% больных (в составе комбинированной терапии - у 13.1%), которые следовали рекомендациям для лечения диареи. Среднее время до появления первого жидкого стула после введения Кампто составило 5 дней.

При применении Кампто при монотерапии приблизительно у 10% пациентов, применявших противорвотные средства, отмечались выраженные тошнота и рвота. При применении Кампто в составе комбинированной терапии выраженные тошнота и рвота наблюдались реже - у 2.1% и 2.8% соответственно.

Острый холинергический синдром: ранняя диарея, боли в животе, усиление потоотделения, конъюнктивит, ринит, снижение АД, вазодилатация, слезотечение, слюнотечение, озноб, недомогание, головокружение, расстройство зрения, миоз, наблюдался у 9% пациентов, получающих Кампто в качестве монотерапии (у 1.4% - в составе комбинированной терапии). Все симптомы проходят после введения атропина.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: непроизвольные мышечные подергивания или судороги, парестезии, астения.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, очень редко - анафилактический шок.

Прочие: алопеция, лихорадка, местные реакции, транзиторное повышение уровня трансаминаз, ЩФ, билирубина и креатинина в сыворотке крови. В редких случаях наблюдалось развитие почечной недостаточности, артериальной гипотензии, недостаточности кровообращения у пациентов, перенесших эпизоды обезвоживания, связанные с диареей и/или рвотой, или у пациентов с сепсисом.


Показания к применению

Кампто® ЦС предназначен для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком ободочной и прямой кишки:

• в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом у больных, ранее не получавших химиотерапию;

• в монотерапии у больных с прогрессированием болезни после проведения стандартной противоопухолевой терапии.

Взаимодействие

Так как иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, возможно увеличение продолжительности нейромышечной блокады при совместном применении с солями суксаметония и антагонистическое взаимодействие в отношении нейромышечной блокады при сочетании с недеполяризующими миорелаксантами.

При совместном применении иринотекана с миелосупрессивными лекарственными средствами и лучевой терапией усугубляется токсическое действие на костный мозг (лейкопения, тромбоцитопения).

При совместном применении иринотекана с глюкокортикостероидными препаратами (например, с дексаметазоном) повышается риск развития гипергликемии (особенно у больных сахарным диабетом или со сниженной толерантностью к глюкозе) и лимфоцитопении.

При совместном применении иринотекана с диуретиками может усугубляться дегидратация, возникающая вследствие диареи и рвоты. Совместное применение слабительных препаратов на фоне терапии иринотеканом может усугублять частоту или тяжесть диареи.

Совместный прием иринотекана и прохлорперазина повышает вероятность проявления признаков акатизии.

При совместном применении иринотекана с препаратами растительного происхождения на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), а также с противосудорожными препаратами - индукторами изофермента CYP3A (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин) - концентрация в плазме активного метаболита SN-38 снижается. Следует оценить возможность приема противосудорожных препаратов, не индуцирующих изоферменты, или переход на них как минимум за одну неделю до начала терапии иринотеканом у пациентов, нуждающихся в лечении противосудорожными препаратами. Зверобой продырявленный не следует принимать одновременно с иринотеканом, его следует отменить как минимум за одну неделю до начала терапии иринотеканом.

Иринотекан и активный метаболит SN-38 метаболизируются посредством изофермента CYP3A4 и УГТ1А1. Одновременное применение иринотекана и ингибиторов изофермента CYP3A4 и/или УГТ1А1 может приводить к повышению системной экспозиции иринотекана и активного метаболита SN-38. Это следует принимать во внимание при применении иринотекана с такими препаратами.

Совместный прием иринотекана с атазанавиром, ингибитором изоферментов CYP3A4 и УГТ1А1, а также с кетоконазолом может вызвать повышение концентрации в плазме крови активного метаболита SN-38. Это необходимо учитывать при одновременном приеме указанных препаратов. Следует прекратить прием кетоконазола как минимум за одну неделю до начала терапии и не принимать кетоконазол в течение терапии иринотеканом.

Иринотекан не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе.

Введение живой или ослабленной вакцины пациентам, проходящим курс лечения противоопухолевыми средствами, включая иринотекан, может привести к серьезным или фатальным инфекциям. Необходимо избегать вакцинации живой вакциной у больных, получающих иринотекан. Убитая или инактивированная вакцина может быть введена, однако ответ на такую вакцину может быть ослаблен.

При одновременном применении иринотекана и бевацизумаба не было отмечено значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его метаболита SN-38, тем не менее это не исключает повышение взаимной токсичности.

Взаимодействия, характерные для всех противоопухолевых препаратов

У пациентов с опухолевыми заболеваниями применение антикоагулянтов является обычной практикой в связи с повышенным риском развития тромботических явлений. В случае, если показано применений антагонистов витамина К, следует более часто контролировать значения Международного Нормализованного Отношения (МНО). Это связано с тем, что данная группа препаратов обладает узким терапевтическим индексом, а также в связи с высокой внутрииндивидуальной вариабельностью способности к тромбообразованию крови и возможностью взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и препаратами противоопухолевой терапии.

Одновременное применение противопоказано:

• вакцина желтой лихорадки: риск развития системной реакции на вакцины, в том числе с легальным исходом.

Одновременное применение не рекомендуется:

• живые ослабленные вакцины (кроме вакцины желтой лихорадки): риск развития системных заболеваний, возможно с летальным исходом (например, инфекций). Такой риск повышается у пациентов, иммунитет которых уже ослаблен основным заболеванием. У таких пациентов следует применять инактивированные вакцины (например, против полиомиелита);

• фенитоин: риск обострения судорог в связи со снижением абсорбции фенитоина в желудочно-кишечном тракте на фоне одновременного применения с противоопухолевыми препаратами или повышенный риск увеличения токсичности на фоне более активного метаболизма в печени, индуцированного фенитоином.

Следует применять с осторожностью:

• циклоспорин, такролимус: значительная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.

Нет информации, что иринотекан подвержен влиянию цетуксимабом или наоборот.

Фармакодинамика

Иринотекан - полусинтетическое производное камптотецина - является специфическим ингибитором клеточного фермента топоизомеразы I. В тканях иринотекан метаболизируется с образованием активного метаболита SN-38, который превосходит его по своей активности. Иринотекан и метаболит SN-38 стабилизируют комплекс топоизомеразы I с ДНК, что препятствует ее репликации. В опытах in vivo было показано, что иринотекан также активен в отношении опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин множественной лекарственной резистентности (винкристин- и доксорубицин-резистентные лейкемии Р388).

Условия хранения

При температуре не выше 25°С, в защищенном от света месте. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.


Особые указания

Лечение препаратом Кампто® ЦС должно проводиться в специализированных химиотерапевтических отделениях под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

У больных, получающих Кампто® ЦС, необходимо еженедельно оценивать развернутый клинический анализ крови и следить за функцией печени.

Диарея, возникающая как следствие цитотоксического действия препарата (отсроченная диарея), обычно отмечается не ранее 24 часов после введения препарата Кампто® ЦС (у большинства больных в среднем через 5 дней). При появлении первого эпизода жидкого стула необходимо назначение обильного питья, содержащего электролиты, и немедленное проведение противодиарейной терапии, включающей прием лоперамида в высоких дозах (4 мг на первый прием и затем по 2 мг каждые 2 часа). Эту терапию продолжают еще в течение не менее 12 часов после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 часов из-за возможности развития пареза тонкой кишки. Если диарея расценивается как тяжелая (более 6 эпизодов жидкого стула в течение суток или выраженные тенезмы), а также если она сопровождается рвотой или лихорадкой, больной должен быть срочно госпитализирован для проведения комплексного лечения, включающего введение антибиотиков широкого спектра действия. При умеренной или слабо выраженной диарее (менее 6 эпизодов жидкого стула в течение суток и умеренные тенезмы), которая не купируется в течение первых 48 часов, необходимо начать прием антибиотиков широкого спектра действия внутрь, при этом больного рекомендуется госпитализировать. При одновременном возникновении диареи и выраженной нейтропении (количество лейкоцитов менее 500 клеток/мкл крови) в дополнение к антидиарейной терапии с профилактической целью внутрь назначаются антибиотики широкого спектра действия. Лоперамид не следует назначать профилактически, в том числе больным, у которых диарея отмечалась во время предыдущих введений препарата Кампто® ЦС.

Пациента необходимо заранее предупредить о возможности развития у него отсроченной диареи. Пациенты должны сразу информировать своего врача о возникновении диареи и немедленно начать соответствующее лечение.

При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни больного, особенно если диарея развилась на фоне нейтропении.

Пациентам с фебрильной нейтропенией (температура тела >38 °С и количество нейтрофилов <1000 клеток/мкл) должно быть безотлагательно начато введение антибиотиков широкого спектра действия в условиях стационара.

При развитии острого холинергического синдрома, признаками развития которого являются появление ранней диареи и совокупности таких симптомов, как потливость, спастические боли в животе, слезотечение, миоз и повышенное слюноотделение, при отсутствии противопоказаний показано назначение 0,25 мг атропина подкожно. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с бронхиальной астмой. У пациентов с указаниями на развитие острого холинергического синдрома в анамнезе, в том числе и в тяжелой форме, перед назначением препарата Кампто® ЦС рекомендовано профилактическое введение атропина.

Перед каждым циклом терапии препаратом Кампто® ЦС рекомендуется профилактическое назначение противорвотных препаратов. Их необходимо принимать в день проведения терапии как минимум за 30 минут до введения иринотекана. Также следует рассмотреть вопрос о необходимости приема противорвотных препаратов в дальнейшем по потребности. Пациентов, у которых на фоне отсроченной диареи развивается рвота, следует немедленно госпитализировать для соответствующего лечения.

Так как лекарственная форма препарата в качестве вспомогательного вещества содержит сорбитол, Кампто® ЦС нельзя применять у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

На фоне применения иринотекана отмечали повышение концентрации креатинина в плазме крови, а также азота мочевины крови. Также отмечали редкие случаи острой почечной недостаточности. Данные эффекты обычно можно объяснить инфекционными осложнениями, а также дегидратацией, вызванной тошнотой, рвотой или диареей. Кроме того, отмечали развитие недостаточности функции почек при синдроме лизиса опухоли.

Пациенты, гомозиготные по 28 аллели гена УГТ1А1, должны получать обычную стартовую дозу препарата. Тем не менее таких пациентов следует тщательно наблюдать на предмет развития гематологической токсичности. Следует рассмотреть возможность применения меньших доз у пациентов, которые раньше испытывали симптомы гематологической токсичности во время предшествующего лечения. Для данной популяции пациентов нет четких рекомендаций по коррекции дозы и уменьшение дозы препарата следует проводить на основании индивидуальной переносимости лечения.

В период лечения препаратом Кампто® ЦС не следует принимать препараты на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) (необходимо отменить как минимум за одну неделю до начала терапии иринотеканом), противоэпилептические препараты (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), атазанавир и кетоконазол (необходимо отменить как минимум за одну неделю до начала терапии иринотеканом), которые изменяют клиренс иринотекана.

Во время лечения препаратом Кампто® ЦС и по крайней мере в течение 3 месяцев после прекращения терапии должны применяться надежные методы контрацепции.

При приготовлении раствора препарата Кампто® ЦС и обращении с препаратом так же, как и при использовании других противоопухолевых средств, следует соблюдать осторожность.

Необходимо пользоваться перчатками, маской и очками.

При попадании раствора препарата Кампто® ЦС или инфузионного раствора на кожу сразу же промойте с водой с мылом. При попадании препарата Кампто® ЦС или его раствора на слизистые оболочки немедленно промойте их водой.

Все материалы, использованные для приготовления раствора и для его введения, должны быть подвергнуты утилизации в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических препаратов, принятой в данном стационаре.


Передозировка

Основные ожидаемые проявления передозировки - нейтропения и диарея.

Специфический антидот к иринотекану неизвестен. Лечение симптоматическое. В случае передозировки больного следует госпитализировать и тщательно контролировать функцию жизненно важных органов.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения препаратом Кампто® ЦС головокружения и зрительных расстройств, которые развиваются в течение 24 часов после введения препарата Кампто® ЦС. Применение препарата Кампто® ЦС может провоцировать развитие судорог. При возникновении указанных симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и другими механизмами, а также соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности.

Состав

Активное вещество: иринотекана гидрохлорида тригидрат - 20 мг.

Вспомогательные вещества: сорбитол, молочная кислота, натрия гидроксид и хлористоводородная кислота (до pH 3.5), вода д/и.


Фармакокинетика

Фармакокинетика иринотекана и SN-38 (его активного метаболита) была изучена при 30-минутной внутривенной инфузии препарата в дозе 100-750 мг/м2. Фармакокинетический профиль иринотекана не зависит от дозы.

Иринотекан метаболизируется различными ферментными системами, включая эстеразы, в результате чего образуется метаболит SN-38. Неактивный метаболит SN-38G образуется путем опосредованной уридин дифосфат-глюкуронил-трансферазы 1А1 (УГТ1А1) глюкуронизации. Иринотекан также может подвергаться окислительному метаболизму, опосредованному изоферментом CYP3A4, что приводит к образованию фармакологически неактивных продуктов окисления, один из которых может быть гидролизован карбоксилэстеразами с образованием SN-38.

Распределение иринотекана в плазме крови двух- или трёхфазное. Средний период полувыведения иринотекана в плазме крови в первую фазу трехфазной модели составляет 12 мин, во вторую фазу - 2,5 ч, в последней фазе - 14,2 ч. Максимальная плазменная концентрация иринотекана и SN-38 достигалась к концу внутривенной инфузии в рекомендованной дозе 350 мг/м2 поверхности тела. Выделяется почками в неизмененном виде (в среднем 19,9%) и в виде метаболита SN-38 (0,25%). С желчью выводится около 30% препарата как в неизмененном виде, так и в виде метаболита SN-38 глюкуронида.

Связь с белками плазмы крови для иринотекана составляет приблизительно 65%, для SN-38 - 95%.

Фармакокинетические исследования подтвердили отсутствие влияния фторурацила и кальция фолината на фармакокинетику иринотекана.


Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного раствора от бесцветного с желтоватым оттенком до светло-желтого или светло-зеленовато-желтого цвета.

Применение при беременности и кормлении грудью

Иринотекан может приводить к повреждению плода при применении у беременных. Адекватных хорошо контролируемых исследований применения иринотекана у беременных не проводилось.

Пациентки детородного возраста и их партнеры должны использовать надежные методы контрацепции во время терапии и в течение трех месяцев после завершения лечения. В случае если иринотекан применяется во время беременности или беременность наступила в период терапии иринотеканом, пациентку следует предупредить о возможном вреде для плода.

На время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.


Применение у детей

Противопоказание: детский возраст (данные по безопасности и эффективности у детей отсутствуют).