Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Приведённые ниже нежелательные реакции перечислены в порядке клинической значимости.
Наиболее часто встречающимися и/или клинически значимыми нежелательными реакциями в ходе терапии капецитабином были нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта (особенно диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонно подошвенный синдром, утомляемость, сонливость, анорексия, проявления кардиотоксичности, нарастание почечной недостаточности у пациентов с нарушениями функции почек в анамнезе, тромбоз/эмболии.
Монотерапия капецитабином:
Инфекционные и паразитарные заболевания:
- часто — герпес вирусная инфекция, назофарингит, инфекция нижних дыхательных путей;
- нечасто — сепсис, инфекция мочевыводящих путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковые инфекции, инфекции, абсцесс зуба.
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования:
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
- часто — нейтропения;
- нечасто — фебрильная нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения, удлинение протромбинового времени.
Нарушения со стороны иммунной системы:
- нечасто — повышение чувствительности.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
- очень часто — анорексия;
- часто — дегидратация, снижение массы тела, снижение аппетита;
- нечасто — сахарный диабет, гипокалиемия, расстройство пищеварения, гипертриглицеридемия.
Нарушения со стороны психики:
- нечасто — панические атаки, подавленное настроение, снижение либидо.
Нарушения со стороны нервной системы:
- часто — головная боль, вялость, головокружение (кроме вертиго), парестезии, дисгевзия (извращение вкуса);
- нечасто — афазия, расстройство памяти, обморок, нарушение равновесия, потеря чувствительности, периферическая нейропатия.
Нарушения со стороны органа зрения:
- часто — повышенное слезоотделение, конъюнктивит;
- нечасто — снижение остроты зрения, диплопия.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
- нечасто — вертиго, боль в ушах.
Нарушения со стороны сердца:
- нечасто — стенокардия, в том числе нестабильная, аритмия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения.
Нарушения со стороны сосудов:
- часто — тромбофлебит;
- нечасто — тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления (АД), петехии, понижение АД, «приливы», похолодание дистальных отделов конечностей.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
- часто — носовое кровотечение, ринорея;
- нечасто — пневмоторакс, кровохарканье, бронхиальная астма, одышка при физической нагрузке.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
- очень часто — диарея, рвота, тошнота, стоматит (в том числе язвенный), боли в животе;
- часто — запор, боли в эпигастрии, диспепсия;
- нечасто — кишечная непроходимость, асцит, энтерит, дисфагия, боль внизу живота, дискомфорт в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кровь в стуле.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
- часто — изменение функциональных тестов печени;
- нечасто — желтуха.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
- очень часто — ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отёк, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей; в ходе пострегистрационного применения было выявлено, что персистирующий или тяжёлый ладонно-подошвенный синдром (степень 2 и выше) может впоследствии привести к утрате отпечатков пальцев), дерматит;
- часто — алопеция, эритема, сухость кожи, гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, сыпь, нарушение пигментации кожи;
- нечасто — волдырь, язвы кожи, крапивница, ладонная эритема, отёк лица, пурпура,.
У менее чем 2 % пациентов в 7 завершённых клинических исследованиях (N = 949) сообщалось о трещинах кожи, по крайней мере, предположительно связанных с терапией капецитабином.
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани:
- часто — боли в конечностях, боли в спине;
- нечасто — опухание суставов, боли в костях, боли в области лица, скованность, мышечная слабость.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
- нечасто — гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение концентрации креатинина в плазме крови.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:
- нечасто — вагинальные кровотечения.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
- очень часто — утомляемость, сонливость;
- часто — лихорадка, слабость, периферические отёки, недомогание, боль в груди, астения;
- нечасто — отёки, озноб, гриппоподобный синдром, дрожь, повышение температуры тела.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований:
- часто — гипербилирубинемия.
Следующие нежелательные реакции являются проявлениями токсичности, известными для терапии фторпиримидинами; сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением капецитабина у менее чем 5 % пациентов, участвовавших в 7 завершённых исследованиях (N = 949):
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, метеоризм, нежелательные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек, такие как эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечное кровотечение;
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки нижних конечностей, кардиалгия, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы;
Нарушения со стороны нервной системы: нарушение вкуса, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации);
Нарушения со стороны психики: депрессия;
Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекционные осложнения, связанные с миелосупрессией, ослаблением иммунитета и/или мукозитом, такие как местные и фатальные системные инфекции (бактериальной, вирусной или грибковой этиологии) и сепсис;
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия, миелосупрессия/панцитопения;
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, очаговое шелушение кожи, гиперпигментация кожи, изменение ногтей, реакции фотосенсибилизации, лучевой дерматит;
Нарушения со стороны органа зрения: раздражение глаз;
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель;
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: артралгия, миалгия, боль в спине;
Общие расстройства и нарушения в месте введения: боль в груди (некардиальной этиологии), боль в конечностях.
Применение капецитабина в комбинированной терапии
Профиль безопасности не отличался при назначении по различным показаниям и при различных комбинациях, однако нежелательные реакции, перечисленные при монотерапии, могут наблюдаться с большей частотой при применении препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД в комбинированной терапии.
Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались дополнительно к таковым при монотерапии:
инфекционные и паразитарные заболевания:
- часто — кандидоз слизистой оболочки полости рта, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции, герпес полости рта;
нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
- очень часто — лейкопения, анемия, тромбоцитопения, нейтропения (в том числе нейтропения 3–4 степени, ассоциированная с повышением температуры тела выше 38 °C), фебрильная нейтропения;
- часто — миелосупрессия;
нарушения со стороны иммунной системы:
- часто — повышенная чувствительность;
нарушения со стороны обмена веществ и питания:
- очень часто — снижение массы тела, снижение аппетита;
- часто — гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия;
нарушения со стороны психики:
- часто — расстройства сна, тревога;
нарушения со стороны нервной системы:
- очень часто — парестезия, дизестезия, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия, головная боль;
- часто — нейротоксичность, тремор, невралгия, гипестезия;
нарушения со стороны органа зрения:
- очень часто — слезотечение;
- часто — нарушения зрения, сухость, боль в глазах, нечёткость зрительного восприятия;
нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
- часто — звон в ушах, тугоухость;
нарушения со стороны сердца:
- часто — фибрилляция предсердий;
нарушения со стороны сосудов:
- очень часто — отёк нижних конечностей, тромбоз/эмболия, повышение артериального давления (АД);
- часто — гиперемия, снижение АД, гипертонический криз, «приливы», флебит;
нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
- очень часто — дизестезия глотки, боль в горле;
- часто — носовое кровотечение, дисфония, ринорея, икота, боль в глотке и гортани;
нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
- очень часто — запор, диспепсия;
- часто — кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы в полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в полости рта, дисфагия, кровотечение из прямой кишки, боль внизу живота, дизестезия, парестезия и гипестезия в области рта, дискомфорт в животе;
нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
- часто — нарушение функции печени;
нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
- очень часто — алопеция, изменение ногтей;
- часто — гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная потливость;
нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани:
- очень часто — миалгия, артралгия, боль в конечностях;
- часто — боль в челюсти, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость;
нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
- часто — гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия;
общие расстройства и нарушения в месте введения:
- очень часто — слабость, вялость, повышенная чувствительность к высоким и низким температурам;
- часто — лихорадка, боль, воспаление слизистой оболочки, озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром, кровоподтёки.
В клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде регистрировались случаи печёночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с приёмом капецитабина не установлена.
При терапии капецитабином в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами часто (но менее чем у 5 % пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности (2 %) и ишемии/инфаркта миокарда (3 %).
Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям.
Диарея
Диарея наблюдалась у 50 % пациентов в ходе терапии капецитабином. В результате мета анализа 14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших терапию капецитабином, были выявлены ковариаты, которые статистически ассоциировались с увеличением риска развития диареи: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), удлинение исследуемого периода терапии (в неделях), увеличение возраста (на каждые 10 лет) и женский пол. Ковариаты, статистически ассоциировавшиеся с уменьшением риска развития диареи: увеличение кумулятивной дозы капецитабина (0,1 × кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель терапии (см. раздел «Особые указания»).
Кардиотоксичность
В результате анализа профиля безопасности семи клинических исследований при участии 949 пациентов, получавших капецитабин в качестве монотерапии, были выявлены следующие нежелательные реакции (частота менее 0,1 %): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная остановка сердца и желудочковая экстрасистолия (см. раздел «Особые указания»).
Энцефалопатия
Энцефалопатия также ассоциировалась с приёмом капецитабина в качестве монотерапии (частота менее 0,1 %).
Нежелательные реакции в особых клинических группах
Пациенты пожилого возраста
В ходе анализа профиля безопасности у пациентов в возрасте ≥60 лет, получавших капецитабин в комбинации с доцетакселом, а также в качестве монотерапии, было выявлено увеличение числа серьёзных нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. Пациенты в возрасте ≥60 лет, получавших капецитабин в комбинации с доцетакселом, также раньше выбывали из исследования вследствие развития нежелательных реакций, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что с увеличением возраста пациента (на каждые 10 лет) повышался риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Пол
В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что у пациентов женского пола риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи был выше, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался.
Пациенты с почечной недостаточностью (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»)
В ходе анализа профиля безопасности у пациентов с почечной недостаточностью, получавших капецитабин в качестве монотерапии (колоректальный рак), было выявлено увеличение частоты развития нежелательных реакций 43 и 4 степени токсичности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36 % (n = 268) пациентов с нормальной функцией почек по сравнению с 41 % (n = 257) пациентов с почечной недостаточностью лёгкой степени и 54 % (n = 59) пациентов с почечной недостаточностью средней степени) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Среди пациентов с почечной недостаточностью средней степени наиболее часто отмечался факт уменьшения дозы капецитабина (44 %) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (33 %) и пациентами с почечной недостаточностью лёгкой степени (32 %). Отмечалось также увеличение количества пациентов, выбывших из исследования на ранних стадиях (21 % пациентов, выбывших из исследования в течение первых двух циклов) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (5 %) и пациентами с почечной недостаточностью лёгкой степени (8 %).
Изменения со стороны лабораторных показателей
Снижение числа нейтрофилов, снижение числа гранулоцитов, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, снижение гемоглобина, гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, гиперкреатининемия, гипергликемия, гипо- /гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия.
Воздействие препарата при дроблении или разламывании таблеток
В случае дробления или разламывания таблеток капецитабина наблюдались следующие нежелательные реакции: раздражение глаз, отёк век, кожная сыпь, головная боль, парестезия, диарея, тошнота, раздражение слизистой оболочки желудка, рвота.
