Способ применения и дозы
Перед использованием следует внимательно осмотреть раствор на предмет видимых частиц или изменения цвета. Препарат не следует встряхивать, так как это может привести к денатурации гликопротеина и потере активности препарата. Бинокрит® не содержит консервантов, поэтому индивидуальная упаковка предназначена для однократного использования.
Внутривенное введение. Продолжительность инъекции составляет не менее 1 - 5 минут. Более медленное введение предпочтительнее для пациентов, у которых отмечается гриппоподобный синдром на введение препарата. Пациентам, находящимся на гемодиализе, инъекция препарата производится через иглу в фистулу по завершении процедуры диализа. Для промывания соединительных трубок, а также для обеспечения удовлетворительного введения препарата в систему циркуляцмм после инъекции препарата Бинокрит® вводят 10 мл изотонического раствора хлорида натрия.
Запрещается вводить препарат в виде внутривенной инфузии или смешивать его с другими лекарственными средствами.
Подкожные инъекции. Максимальный объем одной подкожной инъекции не должен превышать 1 мл, при необходимости введения больших объемов следует использвать несколько точек введения. Препарат вводят под кожу плеча, бедра, передней брюшной стенки.
При изменении способа введения препарат вводят в прежней дозе, затем дозу при необходимости корректируют (для достижения одинакового терапевтического эффекта при подкожном введении требуется доза на 20 - 30 % меньше, чем при внутривенном введении).
Анемия, связанная с хронической почечной недостаточностью у взрослых, находящихся на гемодиализе- или перитонеальном диализе, а также тяжелая анемия почечного происхождения, сопровождающаяся клиническими симптомами у взрослых пациентов с почечной недостаточностью, еще не проходящих диализ.
Анемия, связанная с хронической почечной недостаточностью у детей, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе.
У пациентов с хронической почечной недостаточностью
Бинокрит® может применяться внутривенно и подкожно. Внутривенное введение препарата предпочтительно для пациентов, находящихся на гемодиализе. У пациентов с хронической почечной недостаточностью, не получающих диализ, и у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, препарат может вводиться подкожно. Оптимальное соедржание гемоглобина для взрослых пациентов составляет 100-120 г/л, для детей - 95-110 г/л.
У пациентов с хронической почечной недостаточностью поддерживаемый уровень гемоглобина не должен превышать верхний предел оптимального значения.
В начале лечения рекомендуемая доза препарата составляет 50 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю. В процессе подбора доза препарата увеличивается, если уровень гемоглобина повышается менее чем на 10 г/л в месяц.
Клинически значимое увеличение уровня гемоглобина обычно не наблюдается в срок менее 2 недель, а некоторым пациентам может потребоваться 6-10 недель.
При достижении нормального значения уровня гемоглобина доза препарата должна быть уменьшена до 25МЕ/кг 3 раза в день для того, чтобы не допустить превышения нормы гемоглобина. Доза должна быть уменьшена при достижении уровня гемоглобина в 120 г/л. Уменьшение дозы может быть достигнуто путем отмены 1 введения в неделю или уменьшением вводимой дозы.
Взрослые пациенты, находящиеся на гемодиализе.
У пациентов, находящихся на гемодиализе, Бинокрит® предпочтительно применять внутривенно.
Лечение делится на две фазы - фаза коррекции анемии и поддерживающая фаза.
Фаза коррекции анемии:
Бинокрит® вводится из расчета 50 МЕ/кг массы тела три раза в неделю. При необходимости дозу можно увеличивать (не чаще, чем один раз в 4 недели) на 25 МЕ/кг массы тела три раза в неделю до достижения оптимального содержания гемоглобина.
Поддерживающая фаза:
Обычная доза для поддержания оптимального содержания гемоглобина составляет 30-100 МЕ/кг массы тела три раза в неделю. Имеющиеся данные позволяют предположить, что пациентам с тяжелой анемией (содержание гемоглобина менее 60 г/л) требуется большая поддерживающая доза.
Взрослые пациенты, находящиеся на перитонеальном диализе.
У пациентов, находящихся на перитонеальном диализе возможен как внутривенный, так и подкожный способ введения препарата Бинокрит®.
Фаза коррекции анемии:
Препарат вводится из расчета 50 МЕ/кг массы тела два раза неделю. При необходимости дозу можно поэтапно увеличивать на 25 МЕ/кг массы тела (не чаще, чем один раз в 4 недели) два раза в неделю до достижения оптимального содержания гемоглобина.
Поддерживающая фаза:
Обычная доза для поддержания оптимального гемоглобина составляет от 25 до 50 МЕ/кг массы тела два раза в неделю.
Взрослые пациенты с хронической почечной недостаточностью, не получающие диализ.
У пациентов с хронической почечной недостаточностью, не получающих диализ, возможен как внутривенный, так и подкожный способ введения препарата Бинокрит®.
Фаза коррекции анемии:
Бинокрит® вводится из расчета 50 МЕ/кг массы тела три раза в неделю. При необходимости дозу можно увеличивать (не чаще, чем один раз в 4 недели) на 25 МЕ/кг массы тела три раза в неделю до достижения оптимального содержания гемоглобина.
Поддерживающая фаза:
Обычная доза для поддержания оптимального содержания гемоглобина составляет от 17 до 33 МЕ/кг массы тела три раза в неделю.
Дети, находящиеся на гемодиализе, вне зависимости от возраста.
Фаза коррекции анемии:
Бинокрит® вводится из расчета 50 МЕ/кг массы тела три раза в неделю внутривенно. При необходимости дозу можно увеличивать (не чаще, чем один раз в 4 недели) на 25 МЕ/кг массы тела три раза в неделю до достижения оптимального содержания гемоглобина.
Анемия у взрослых онкологических пациентов при солидных (немиелоидных) опухолях, злокачественной лимфоме или множественной миеломе, получающих химиотерапию (для лечения анемии и снижения потребности в трансфузиях).
Для лечения анемии у взрослых онкологических пациентов препарат Бинокрит® вводится подкожно. Оптимальное содержание гемоглобина должно составлять 100- 120 г/л у мужчин и женщин и не должно быть превышено.
Начальная доза для профилактики или лечения анемии должна составлять 150 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю подкожно. В качестве альтернативы начальная доза может составлять 40000 МЕ 1 раз в неделю подкожно.
Если после четырех недель лечения содержание гемоглобина повысилось и составляет не менее 10 г/л и количество ретикулоцитов увеличилось более чем на 40 000 клеток/мкл выше исходного количества доза препарата Бинокрит® остается прежней.
Если после четырех недель лечения повышение содержания гемоглобина составляет менее 10 г/л и повышение количества ретикулоцитов составляет менее 40 000 клеток/мкл по сравнению с исходным количеством в течение следующих четырех недель дозу увеличивают до 300 МЕ/кг массы тела три раза в неделю или до 60000 МЕ один раз в неделю.
Если после дополнительных четырех недель лечения при дозе препарата Бинокрит® 300 МЕ/кг 3 раза в неделю или 60000 МЕ один раз в неделю содержание гемоглобина повысилось и составляет не менее 10 г/л или количество ретикулоцитов увеличилось более чем на 40 000 клеток/мкл, то сохраняют существующую дозу препарата Бинокрит®.
Если после четырех недель лечения в дозу 300 МЕ/кг массы тела или 60000 МЕ один раз в неделю содержание гемоглобина повышается менее чем на 10 г/л и повышение количества ретикулоцитов составляет менее 40 000 клеток/мкл по сравнению с исходным количеством, лечение следует прекратить.
Следует избегать повышения уровня гемоглобина более чем на 10 г/л за 2 недели или 20 г/л в месяц, а также концентрации гемоглобина > 120 г/л Если повышение гемоглобина составляет более 10 г/л за 2 недели или 20 г/л за месяц или гемоглобин приближается к 120 г/л, то дозу препарата необходимо снизить на 25 - 50 % в зависимости от скорости повышения уровня гемоглобина. Если гемоглобин превышает 120 г/л, то терапию следует приостановить до его снижения ниже 120 г/л, а затем возобновить терапию препаратом Бинкорит® в дозе на 25 % ниже предыдущей.
Терапия препаратом Бинкорит® должна продолжаться в течение одного месяца после окончания курса химиотерапии.
Анемия у взрослых ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию зидовудином, при концентрации эндогенного эритропоэтина менее 500 МЕ/мл.
Рекомендуется до начала лечения препаратом Бинокрит® определить исходный уровень эндогенного эритропоэтина в сыворотке крови. Проведенные исследования показывают, что при уровне эритропоэтина более 500 МЕ/мл эффект от терапии препаратом Бинокрит® маловероятен.
Фаза коррекции анемии:
Препарат назначается в дозе 100 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю подкожно или внутривенно в течение 8 недель. Если по истечении 8 недель терапии не удалось достичь удовлетворительного эффекта (например, снизить потребность в гемотрансфузиях или добиться повышения гемоглобина), доза может поэтапно увеличиваться (не чаще, чем 1 раз в 4 недели) на 50-100 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю. Если не удалось достигнуть удовлетворительного эффекта от терапии препаратом Бинокрит® в дозе 300 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю, то появление ответа на дальнейшую терапию в более высоких дозах маловероятно.
Поддерживающая фаза:
После достижения удовлетворительного эффекта в фазе коррекции анемии, поддерживающая доза должна обеспечить гематокрит в пределах 30-35 % в зависимости от изменения дозы зидовудина, наличия сопутствующих инфекционных или воспалительных заболеваний. При гематокрите более 40 %, следует прекратить введение препарата до снижения гематокрита до 36 %. При возобновлении терапии доза эпоэтина альфа должна быть снижена на 25 % с последующей корректировкой для поддержания требуемого гематокрита.
Содержание гемоглобина у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию зидовудином не должно превышать 120 г/л.
Концентрацию ферритина сыворотки (или концентрацию сывороточного железа) необходимо определять у всех пациентов до начала и в процессе лечения препаратом Бинокрит®. При необходимости назначается дополнительный прием препаратов железа.
В рамках предепозитной программы перед обширным хирургическим вмешательством у пациентов с гематокритом, равным 33-39 %, для облегчения сбора аутологичной крови и уменьшения риска, связанного с использованием аллогенных гемотрансфузий, если ожидаемая потребность в переливаемой крови превышает количество, которое можно получить методом аутологичного сбора без применения эпоэтина альфа. Рекомендуется вводить препарат внутривенно. Эпоэтин альфа следует вводить по окончании процедуры сбора крови.
Перед назначением препарата Бинкорит® следует учесть все противопоказания к сбору аутологичной крови. При каждом посещении врача у пациента забирают порцию крови (если уровень гематокрита равен 33-39 % и/или уровень гемоглобина равен 100-130 г/л) и сохраняют для аутологичной трансфузии.
Рекомендуемая доза препарата Бинокрит® - 600 МЕ/кг массы тела внутривенно 2 раза в неделю в течение 3 недель до операции. Концентрацию ферритина сыворотки (или концентрацию сывороточного железа) необходимо определять у всех пациентов до начала и в процессе лечения препаратом Бинокрит®. При необходимости назначается дополнительный прием препаратов железа.
При наличии анемии ее причина должна быть установлена до начала терапии препаратом Бинокрит®.
Перед проведением обширной операции с ожидаемой кровопотерей 900-1800 мл (2-4 единицы) взрослым пациентам, не имеющим анемии или с легкой и средней степенью анемии (уровень гемоглобина 100-130 г/л) для уменьшения потребности в аллогенных гемотрансфузиях и облегчения восстановления эритропоэза.
Рекомендуется вводить препарат подкожно в дозе 600 МЕ/кг массы тела в неделю на протяжении 3 недель, предшествующих операции (21-й, 14-й и 7-й дни перед операцией), и в день операции. Если по медицинским показаниям необходимо сократить предоперационный период, препарат Бинокрит® можно назначать ежедневно в дозе 300 МЕ/кг массы тела в течение 10 дней до операции, в день операции и в течение 4 дней после операции. При содержании гемоглобина не более 130 г/л рекомендуется назначать препарат в дозе 300 МЕ/кг в день. Если содержание гемоглобина достигает 150 г/л и выше, применение эпоэтина следует прекратить.
Особые группы пациентов
Дети (в возрасте менее 18 лет)
Лечение анемии, вызванной проведением химиотерапии, у детей
Эффективность и безопасность препарата Бинокрит® у детей, получающих химиотерапию, не установлена.
Лечение анемии у ВИЧ-инфицированных детей, получающих терапию зидовудином
Эффективность и безопасность препарата Бинокрит® у ВИЧ-инфицированных детей, получающих терапию зидовудином, не установлена.
Применение у детей, участвующих в программе сбора аутологичной крови перед хирургическими вмешательствами
Эффективность и безопасность препарата Бинокрит® у детей, участвующих в программе сбора аутологичной крови перед хирургическими вмешательствами, не установлена.
Применение у детей перед проведением ортопедических операций
Эффективность и безопасность препарата Бинокрит® у детей перед проведением ортопедических операций не установлена.
Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)
Выбор и коррекция дозы для пациентов пожилого возраста должны быть индивидуальными, чтобы достичь и поддерживать концентрацию гемоглобина в необходимом диапазоне.
Указания по применению
Этот раздел содержит информацию о способе выполнения инъекции препарата Бинокрит® (только для пациентов с симптоматической анемией, вызванной заболеванием почек, для взрослых пациентов, получающих химиотерапию, для взрослых пациентов, которым назначена ортопедическая операция, или для взрослых пациентов с миелодиспластическими синдромами).
Важно, чтобы вы не пытались самостоятельно делать себе инъекцию препарата, если вас специально не обучили этой процедуре ваш врач или медсестра.
Препарат Бинокрит® бывает с устройством защиты иглы или без него, и врач или медсестра покажет вам, как выполнять инъекцию. Если вы не уверены в том, как делать инъекцию, или у вас есть какие-либо вопросы, обратитесь за помощью к врачу или медсестре.
1. Вымойте руки.
2. Выньте один шприц из упаковки и снимите защитный колпачок с инъекционной иглы. Шприцы маркированы градуированными кольцами для частичного использования содержимого, в случае необходимости. Каждое кольцо градуировки соответствует объему 0,1 мл. Если требуется частичное использование шприца, удалите ненужный объем раствора перед инъекцией.
3. Очистите кожу в месте инъекции, используя спиртовую салфетку.
4. Сформируйте кожную складку, сжимая кожу между большим и указательным пальцами.
5. Вставьте иглу в кожную складку быстрым, уверенным движением. Сделайте инъекцию раствора Бинокрит® в соответствии с указаниями врача. Если у вас есть сомнения, проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Предварительно заполненый шприц без устройства защиты иглы
6. Во время процедуры держите кожу зажатой, медленно и равномерно нажимайте на поршень.
7. После введения препарата выньте иглу и отпустите кожу. Нажмите на место инъекции сухой стерильной салфеткой.
8. Утилизируйте любой неиспользованный препарат или отходы. Каждый шприц следует использовать только для одной инъекции.
Предварительно заполненный шприц с устройством защиты иглы
6. Во время процедуры удерживайте кожу зажатой, медленно и равномерно нажимайте на поршень до тех пор, пока не будет введена вся доза и поршень уже невозможно будет нажимать. Не уменьшайте давление на поршень!
7. После введения препарата извлеките иглу, сохраняя давление на поршень, а затем отпустите кожу. Нажмите на место инъекции сухой стерильной салфеткой.
8. Отпустите поршень. Устройство защиты иглы быстро переместится, чтобы покрыть иглу.
9. Утилизируйте любой неиспользованный препарат или отходы. Каждый шприц следует использовать только для одной инъекции.
Противопоказания
Бинокрит® противопоказан:
- при неконтролируемой артериальной гипертензии;
-
при повышенной чувствительности к компонентам препарата;
-
пациентам с тяжелой патологией коронарных, сонных, мозговых и периферических сосудов, включая недавно перенесших инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения (в рамках предепозитной программы сбора крови перед обширной хирургической операцией);
-
при беременности и в период грудного вскармливания;
-
пациентам, по каким-либо причинам, не имеющих возможности получать адекватную профилактическую антитромботическую терапию;
-
пациентам с парциальной красноклеточной аплазией, получавшим терапию каким-либо эритропоэтином.
Побочные действия
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
-
редко: тромбоцитемия, парциальная красноклеточная аплазия (ПККА), опосредованная через антитела к эритропоэтину.
Нарушения со стороны иммунной системы
- нечасто: реакции гиперчувствительности;
-
редко: анафилактическая реакция.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Нарушения со стороны нервной системы
- часто: головная боль;
-
нечасто: судороги;
-
частота неизвестна: цереброваскулярные случаи (в т.ч. инсульт, включающий церебральный инфаркт и внутримозговое кровоизлияние), транзиторная ишемическая атака, гипертоническая энцефалопатия.
Нарушения со стороны органа зрения:
-
частота неизвестна: тромбоз сосудов сетчатки.
Нарушения со стороны сосудов
- часто: венозные или артериальные тромбозы, артериальная гипертензия;
-
частота неизвестна: гипертонический криз.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
- часто: кашель;
-
нечасто: застойные явления в дыхательных путях.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
-
очень часто: диарея, тошнота, рвота.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
- часто: кожная сыпь;
-
нечасто: крапивница;
-
частота неизвестна: ангионевротический отек.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
-
часто: артралгия, миалгия, боль в костях, боль в конечностях.
Врождённые, наследственные и генетические нарушения
Общие расстройства и нарушения в месте введения
- очень часто: повышение температуры тела;
-
часто: озноб, гриппоподобный синдром, реакции в месте введения, периферические отеки;
-
частота неизвестна: неэффективность препарата3.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований
-
редко: положительный тест на антитела к эритропоэтину.
Показания к применению
- Анемия, связанная с хронической почечной недостаточностью у взрослых, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, а также тяжелая анемия почечного происхождения, сопровождающаяся клиническими симптомами у взрослых пациентов с почечной недостаточностью, еще не проходящих диализ.
-
Анемия, связанная с хронической почечной недостаточностью у детей, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе.
-
Анемия у взрослых онкологических пациентов при солидных (немиелоидных) опухолях, злокачественной лимфоме или множественной миеломе, получающих химиотерапию (для лечения анемии и снижения потребности в трансфузиях).
-
Анемия у взрослых ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию зидовудином, при концентрации эндогенного эритропоэтина менее 500 МЕ/мл.
-
В рамках предепозитной программы перед обширным хирургическим вмешательством у пациентов с гематокритом, равным 33-39 %, для облегчения сбора аутологичной крови и уменьшения риска, связанного с использованием аллогенных гемотрансфузий, если ожидаемая потребность в переливаемой крови превышает количество, которое можно получить методом аутологичного сбора без применения эпоэтина альфа.
-
Перед проведением обширной операции с ожидаемой кровопотерей 900-1800 мл (2-4 единицы) взрослым пациентам, не имеющим анемии или с легкой и средней степенью анемии (уровень гемоглобина 100-130 г/л) для уменьшения потребности в аллогенных гемотрансфузиях и облегчения восстановления эритропоэза.
Срок годности
2 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Примечание:
Возможно однократное хранение препарата при комнатной температуре (не выше 25 °С) в течение 72 часов. По истечении 72 часов препарат использовать не рекомендуется, и он должен быть утилизирован.
Взаимодействие
Не существует доказательств, что применение эпоэтина альфа может оказывать влияние на метаболизм других лекарственных средств.
Применение препаратов, подавляющих эритропоэз, может снижать эффективность применения эпоэтина альфа.
При одновременном применении с циклоспорином возможно межлекарственное взаимодействие, так как циклоспорин связывается с эритроцитами. Если лечение препаратом Бинокрит® проводится одновременно с циклоспорином, необходимо контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови и корректировать дозу последнего в зависимости от степени повышения гематокрита.
Нет данных о взаимодействии между эпоэтином альфа и гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) или гранулоцитарно-моноцитарным колониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ).
У женщин с метастатическим раком молочной железы подкожное введение эпоэтина альфа в дозе 40000 МЕ в сочетании с трастузумабом в дозе 6 мг/кг не оказывает влияния на фармакокинетику трастузумаба.
Во избежание несовместимости или снижения активности не рекомендуется смешивать эритропоэтин альфа с растворами и другими лекарственными препаратами.
Фармакодинамика
Эритропоэтин представляет собой гликопротеин, который стимулирует эритропоэз, активирует митоз и созревание эритроцитов из клеток-предшественников эритроцитарного ряда. Молекулярная масса эритропоэтина составляет около 32000-40000 дальтон. Белковая фракция составляет около 58% молекулярной массы и включает 165 аминокислот. Четыре углеводородных цепи связаны с белком тремя N-гликозидными связями и одной О-гликозидной связью. Эпоэтин альфа, получаемый с использованием генно-инженерной технологии, представляет собой очищенный гликопротеин, по аминокислотному и углеводному составу он идентичен эритропоэтину человека, выделяемому из мочи у пациентов при анемии.
Бинокрит® имеет максимально высокую степень очистки в соответствии с современными технологическими возможностями. В частности, при количественном анализе активного вещества препарата Бинокрит® не определяются даже следовые количества клеточных линий, на которых осуществляется производство препарата.
После введения эпоэтина альфа количество эритроцитов, ретикулоцитов, уровень гемоглобина и скорость поглощения 59Fе возрастают.
Исследования на культуре клеток костного мозга человека показали, что эпоэтин альфа избирательно стимулирует эритропоэз и не оказывает влияния на лейкопоэз. Цитотоксического воздействия эпоэтина альфа на клетки костного мозга человека не выявлено.
Эритропоэтин является фактором роста, который в основном стимулирует образование эритроцитов. Рецепторы к эритропоэтину могут присутствовать на поверхности различных опухолевых клеток.
Введение эпоэтина альфа сопровождается повышением уровня гемоглобина, гематокрита, сывороточного железа, что способствует улучшению кровоснабжения тканей и работы сердца. Наиболее значимый эффект эпоэтина альфа отмечен при анемиях, обусловленных хронической почечной недостаточностью, а также развившихся у пациентов с рядом злокачественных новообразований и системных заболеваний.
Условия хранения
При температуре от 2 до 8 °С.
Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Особые указания
Общая информация
При назначении препарата Бинокрит® у всех пациентов необходимо проверять и строго контролировать артериальное давление. Следует с осторожностью применять эпоэтин альфа у пациентов с артериальной гипертензией, если они не получают необходимого лечения, назначенное лечение неадекватно или гипертензия плохо поддается контролю. В этом случае может возникнуть необходимость начать или усилить антигипертензивную терапию, которая уже применялась. Если нормализовать артериальное давление не удается, лечение эпоэтином альфа следует прекратить. Бинокрит® с осторожностью применяют при наличии эпилепсии и хронической печеночной недостаточности.
Пациенты с хронической почечной недостаточностью и онкологические пациенты должны регулярно контролировать уровень гемоглобина до достижения стабильных показателей и периодически после этого.
Тщательный контроль уровня гемоглобина обязателен для всех пациентов в связи с потенциально повышенным риском тромбоэмболических осложнений и увеличением количества фатальных случаев, когда пациенты получали лечение при уровне гемоглобина, превышающем установленную норму для применения препарата по показаниям.
Вo время лечения препаратом Бинокрит® может наблюдаться умеренное дозозависимое увеличение количества тромбоцитов (в пределах нормы). При продолжении курса терапии данный показатель вновь снижается. В течение первых 8 недель после начала терапии рекомендуется регулярно контролировать количество тромбоцитов.
До начала терапии необходимо исключить все иные причины возникновения анемии (дефицит железа, гемолиз, кровопотеря, дефицит витамина В12) или фолиевой кислоты). В большинстве случаев уровень ферритина в сыворотке крови снижается при одновременном увеличении гематокрита.
Чтобы гарантировать оптимальный ответ на эпоэтин альфа, требуются адекватные запасы железа:
- прием железа, например, 200-300 мг Fe2+ /сутки внутрь (100-200 мг Fe2+ /сутки для пациентов детей), рекомендуется пациентам хронической почечной недостаточностью с уровнями ферритина ниже 100 нанограмм/мл;
- прием железа внутрь 200-300 мг Fe2+ /сутки рекомендуется всем онкологическим пациентам с насыщением трансферрина ниже 20 %.
Все эти дополнительные факторы анемии необходимо обязательно учитывать при принятии решения о повышении дозы эпоэтина альфа у пациентов раком.
Очень редко наблюдалось развитие или обострение порфирии у пациентов, получавших терапию эпоэтином альфа. Эпоэтин альфа следует использовать с осторожностью у пациентов порфирией.
Все перечисленные дополнительные факторы анемии также следует учитывать при увеличении дозы препарата Бинокрит® у пациентов с новообразованиями. В периооперационный период необходимо тщательно следить за всеми показателями крови.
Чтобы улучшить отслеживаемость нежелательных явлений при применении препаратов, стимулирующих эритропоэз, следует точно записывать (или указывать) торговое название назначенного стимулирующего эритропоэз препарата в карте пациента. Смену терапии одним препаратом, стимулирующим эритропоэз, на другой следует проводить только под соответствующим наблюдением.
Парциальная красноклеточная аплазия (ПККА)
После нескольких месяцев или лет лечения препаратом Бинокрит® с применением подкожных инъекций случаи развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА), опосредованной через антитела, наблюдались очень редко. Если у пациентов резко снижается эффективность терапии вследствие уменьшения концентрации гемоглобина (1-2 г/дл в месяц) на фоне возросшей потребности в гемотрансфузиях, необходимо проверить количество ретикулоцитов и изучить типичные причины отсутствия реакции на препарат (например, дефицит железа, фолиевой кислоты или витамина В12, интоксикация алюминием, инфекции или воспаление, кровотечение или гемолиз). Есть данные о таких проявлениях у пациентов гепатитом С, получавших лечение интерфероном и рибавирином одновременно с эпоэтином альфа. Бинокрит® не предназначен для лечения анемии, обусловленной гепатитом С.
Если содержание ретикулоцитов с учетом анемии (например, ретикулоцитарный индекс) низкое (<20000/мм3 или <20000/мкл или <0,5 %), количество тромбоцитов и лейкоцитов в норме и никакой иной причины снижения эффективности не выявлено, необходимо определить наличие антител к эритропоэтину и провести обследование костного мозга с целью диагностирования парциальной красноклеточной аплазии (ПККА).
При подозрении на появление ПККА, опосредованной через антитела к эритропоэтину, следует немедленно прекратить терапию препаратом Бинокрит®. Запрещается назначать терапию любым другим препаратом эритропоэтина из-за риска перекрестной реакции. При наличии показаний пациентам может назначаться необходимая терапия, например, гемотрансфузии.
Пациенты с хронической почечной недостаточностью
Данные по иммуногенности при подкожном введении препарата Бинокрит пациентам с риском развития ПККА, опосредованной через антитела, например пациентам с почечной анемией, ограничены. Вследствие этого, пациентам с почечной анемией препарат должен вводиться внутривенно.
С целью минимизации рисков усиления гипертензии для пациентов с хронической почечной недостаточностью скорость повышения уровня гемоглобина должна составлять примерно 1 г/дл (0,62 ммоль/л) в месяц и не должна превышать 2 г/дл (1,25 ммоль/л) в месяц.
У пациентов с хронической почечной недостаточностью концентрация гемоглобина на поддерживающей стадии лечения не должна превышать 12 г/дл (подробнее см. раздел "Способ применения и дозы"). Результаты клинических исследований показали увеличение риска фатальных исходов и тяжелых сердечнососудистых расстройств при введении эритропоэз-стимулирующих препаратов с целью увеличения концентрации гемоглобина более 12 г/дл (7,5 ммоль/л).
При проведении клинических исследований в контролируемых условиях не выявлено значительных преимуществ, связанных с применением эпоэтинов на фоне увеличения концентрации гемоглобина выше уровня, необходимого для контролирования симптомов анемии и предупреждения гемотрансфузий. У пациентов на гемодиализе отмечались случаи тромбозов шунта, в частности, при склонности к гипотонии или вследствие формирования артериовенозных фистул (например, стеноза, аневризмы и т. д.). Таким пациентам рекомендуется ранняя коррекция шунта и профилактика тромбоза, например, с помощью ацетилсалициловой кислоты.
В отдельных случаях наблюдалась гиперкалиемия. Лечение анемии может приводить к повышению аппетита и увеличению потребности в калии и белке. Периодически следует корректировать схему проведения диализа с целью поддержания необходимых показателей мочевины, креатинина и калия. У пациентов с хронической почечной недостаточностью необходимо проверять содержание электролитов в сыворотке крови. При обнаружении повышенного (или повышающегося) уровня сывороточного калия следует оценить целесообразность отмены лечения эпоэтином альфа до нормализации уровня калия. Во время лечения эпоэтином альфа часто требуется повышение дозы гепарина при проведении гемодиализа вследствие увеличения гематокритного числа. Если гепаринизация не может быть максимально эффективной, может потребоваться отмена схемы процедур диализа.
Согласно имеющимся данным, лечение анемии эпоэтином альфа у взрослых пациентов с почечной недостаточностью, которым еще не проводится диализ, не вызывает прогрессирования почечной недостаточности.
Взрослые онкологические пациенты с симптоматической анемией, проходящие курс химиотерапии
Эритропоэтины являются факторами роста, которые, преимущественно, стимулируют образование эритроцитов. Рецепторы эритропоэтина могут быть экспрессированы на поверхности различных опухолевых клеток. Как и при воздействии любых факторов роста, интерес представляет тот факт, что эпоэтины могут стимулировать рост опухоли. В контролируемых клинических исследованиях при использовании эпоэтина альфа и других стимулирующих эритропоэз препаратов показано, что:
- снизился местно-регионарный контроль у пациентов с распространенным раком головы и шеи, получающих лучевую терапию при назначении препарата Бинокрит® до достижения уровня гемоглобина выше 14 г/дл (8,7 ммоль/л)
- сократилась общая выживаемость и увеличилась частота смертности в связи с прогрессированием заболевания у пациентов метастатическим раком молочной железы, получающих химиотерапию при назначении эпоэтина альфа до достижения уровня гемоглобина 12-14 г/дл (7,5-8,7 ммоль/л)
- повысился риск смерти при назначении до достижения гемоглобина 12 г/дл (7,5 ммоль/л) у пациентов с активным злокачественным заболеванием, не получающих химиотерапию/лучевую терапию. Стимулирующие эритропоэз препараты не показаны для использования в данной группе пациентов.
Принимая во внимание вышесказанное, в некоторых клинических ситуациях переливания крови могут быть предпочтительным средством при лечении анемии у пациентов с онкологическими заболеваниями.
Решение о назначении рекомбинантных эритропоэтинов необходимо принимать, учитывая соотношение пользы и возможных рисков для каждого пациента индивидуально, и особенности клинической ситуации. Следует учитывать следующие факторы: тип и стадия развития новообразования, степень анемии, ожидаемую продолжительность жизни, обстановку, в которой пациент будет проходить лечение, пожелания самого пациента.
При оценке целесообразности терапии эпоэтином альфа (риск переливания крови для пациента) у онкологических пациентов, получающих химиотерапию, необходимо учитывать задержку в 2-3 недели после введения эпоэтина альфа до образования эритроцитов.
С целью минимизации риска развития тромботических явлений необходимо контролировать, чтобы уровень гемоглобина и скорость его увеличения не превышали допустимых показателей.
Вследствие увеличения количества случаев венозных тромботических осложнений у онкологических пациентов, получающих эритропоэз-стимулирующие препараты, следует тщательно оценивать такой риск и пользу от лечения (эпоэтином альфа), особенно у онкологических пациентов с повышенным риском развития венозных тромботических осложнений, например, на фоне ожирения или наличия венозных тромботических заболеваний в семейном анамнезе (в т. ч. глубокого венозного тромбоза или тромбоэмболии лёгочной артерии). Организовано клиническое испытание с исследуемым препаратом (исследование BEST) у женщин с метастатическим раком молочной железы, чтобы определить, улучшает ли исходы лечения терапия эпоэтином альфа, выходящая за рамки коррекции анемии. В этом исследовании частота летальных тромбоэмболических явлений оказалась выше у пациентов, получающих эпоэтин альфа, чем у пациентов, получающих плацебо.
Взрослые пациенты, участвующие в программе сбора аутологичной крови перед хирургическими операциями:
Необходимо соблюдать все особые меры предосторожности, относящиеся к проведению программ по сбору аутологичной крови, особенно при регулярных переливаниях крови.
Пациенты, подлежащие элективной ортопедической хирургии
Необходимо установить причину анемии и, по возможности, назначить лечение перед началом терапии эпоэтином альфа. У таких пациентов может возникать риск развития тромботических явлений, который необходимо тщательно оценивать при назначении лечения пациентам данной группы.
Пациенты, подлежащие элективной ортопедической хирургии, должны получать адекватную антитромботическую профилактику в связи с наличием риска развития венозных тромботических осложнений у хирургических пациентов, в особенности у страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями. Кроме того, необходимо соблюдать особые меры предосторожности для пациентов с предрасположенностью к развитию тромбоза глубоких вен конечностей. У пациентов с первоначальным уровнем гемоглобина > 13 г/дл (> 8,1 ммоль/л) повышен риск послеоперационных громботических/венозных осложнений. Вследствие этого препарат не следует назначать пациентам с первоначальным уровнем гемоглобина > 13 г/дл (> 8,1 ммоль/л).
Вспомогательные вещества
Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одном предварительно заполненном шприце, т.е. фактически не содержит натрия.
Влияние препарата на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами:
Бинокрит® не влияет на способность управлять автотранспортными средствами или работать с механизмами
Передозировка
Терапевтический диапазон препарата широк. При передозировке возможно возникновение симптомов, которые отражают крайнюю степень проявления фармакологического действия гормона (повышение концентрации гемоглобина или гематокрита). При исключительно высоких уровнях гемоглобина или гематокрита возможно применение флеботомии. В случае необходимости назначается симптоматическая терапия.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Бинокрит® не влияет на способность управлять автотранспортными средствами или работать с механизмами.
Состав
Количество / шприц (1 доза)- 2000 ME:
Активное вещество: Эпоэтин альфа 2000 ME (16,8 мкг)1
Вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфата дигидрат 1,4 мг, натрия гидрофосфата дигидрат 2,84 мг, натрия хлорид 4,38 мг, глицин 5,0 мг, полисорбат-80 0,3 мг, хлористоводородная кислота 0,070 мг2, натрия гидроксид 0,070 мг2, вода для инъекций до 1,0 мл
Фармакокинетика
Всасывание
При подкожном введении время достижения максимальной концентрации (Сmах) эпоэтина альфа в плазме крови составляет около 12-18 ч после введения. Не наблюдалось никакой кумуляции после многократного введения дозы в 600 МЕ/кг, вводимой подкожно еженедельно.
Биодоступность эпоэтина альфа при подкожном введении значительно ниже, чем при его внутривенном введении, и составляет около 20 %.
Распределение
Средний объем распределения составил 49,3 мл/кг после внутривенного введения доз (50 и 100 МЕ/кг) у здоровых добровольцев. У пациентов с ХПН после внутривенного введения объем распределения варьировал от 57-107 мл/кг после введения одной дозы (12 МЕ/кг) до 42-64 мл/кг после введения нескольких доз (48-192 МЕ/кг)). Таким образом, объем распределения немного превышает объем плазмы.
Выведение
Период полувыведения (Т1/2) эпоэтина альфа после многократного внутривенного введения составляет около 4 ч у здоровых добровольцев. При подкожном введении Т1/2 эпоэтина альфа составляет около 24 ч у здоровых добровольцев.
Среднее значение кажущегося клиренса (CL/F) при приеме 150 МЕ/кг 3 раза в неделю и 40000 ME раз в неделю у здоровых добровольцев составило 31,2 и 12,6 мл/ч/кг, соответственно. Среднее значение CL/F при приеме 150 МЕ/кг 3 раза в неделю и 40000 ME раз в неделю у пациентов с онкологическими заболеваниями с анемией составило 45,8 и 11,3 мл/ч/кг, соответственно. У большинства пациентов с онкологическими заболеваниями с анемией, получающих циклическую химиотерапию, CL/F было ниже после подкожного введения дозы 40000 ME раз в неделю и 150 МЕ/кг 3 раза в неделю по сравнению со здоровыми пациентами.
Линейность/Нелинейность
У здоровых добровольцев увеличение плазменной концентрации эпоэтина альфа, пропорциональное дозе, наблюдалось после внутривенного введения 150 или 300 МЕ/кг эпоэтина альфа 3 раза в неделю.
Подкожное введение одиночной дозы 300-2400 МЕ/кг оказывает влияние на линейную зависимость между Сmах и дозой, а также между средней AUC и дозой. Обратная зависимость между явным клиренсом и дозой наблюдалось у здоровых пациентов.
В исследованиях расширения интервала дозирования (40000 ME 1 раз в неделю и 80000, 100000 или 120000 ME раз в две недели) у здоровых добровольцев наблюдалась линейная, но не пропорциональная дозе зависимость между Сmах и дозой, а также между средней AUC и дозой в равновесном состоянии.
Фармакокинетика/Фармакодинамика
Эпоэтин альфа демонстрирует дозозависимое влияние на гематологические параметры, не зависящее от способа введения.
Дети
У детей с ХПН, получающих многократные дозы эпоэтина альфа внутривенно, T1/2 эпоэтина альфа составляет приблизительно 6,2-8,7 часов. Профиль фармакокинетики у детей и подростков не отличается от такового у взрослых.
ХПН
У пациентов с ХПН Т1/2 при внутривенном введении немного удлинен по сравнению со здоровыми добровольцами и составляет приблизительно 5 часов.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Надлежащие контролируемые исследования применения эпоэтина альфа у женщин во время беременности не проводились. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность препарата. Вследствие этого препарат Бинокрит® во время беременности следует применять, только если предполагаемая польза для матери значительно превышает риск для плода. Применение эпоэтина альфа не рекомендовано в период беременности пациентам, участвующим в программе сбора аутологичной крови перед проведением хирургических операций.
Грудное вскармливание
Неизвестно, выделяется ли эпоэтин альфа с грудным молоком. В случае необходимости применения препарата в период грудного вскармливания следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания или воздержаться от применения эпоэтина альфа. Применение эпоэтина альфа не рекомендовано у кормящих матерей, участвующих в программе сбора аутологичной крови перед проведением хирургических операций.
