Проверено фармацевтом
Мартиросянц Стелла Александровна
Заведующий аптечным пунктом. Стаж – 7 лет
Избранные аптеки
0Москва и Московская область
Москва и Московская область
Клиентский сервис работает круглосуточно
Клиентский сервис работает круглосуточно
Есть противопоказания, проконсультируйтесь с врачом
Есть противопоказания, проконсультируйтесь с врачом
Цена: 3 790 ₽
Цена действительна при заказе на сайте
Товар добавлен
В корзинуАналоги
Антикоагулянт - прямой ингибитор фактора Xa.
Внутрь, независимо от приема пищи.
Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетку Ксарелто® можно измельчить и смешать с водой или жидким питанием, например, яблочным пюре, непосредственно перед приемом внутрь.
Измельченную таблетку Ксарелто® можно ввести через желудочный зонд. Положение зонда в ЖКТ необходимо дополнительно согласовать с врачом перед приемом Ксарелто®. Измельченную таблетку следует вводить через желудочный зонд в небольшом количестве воды, после чего необходимо ввести небольшое количество воды для того, чтобы смыть остатки препарата со стенок зонда.
Профилактика ВТЭ у пациентов, подвергающихся большим ортопедическихм операциям на нижних конечностях
Рекомендуется назначать по 10 мг (1 таб.) 1 раз/сут. Начальную дозу следует принять через 6-10 ч после операции при условии достигнутого гемостаза.
Продолжительность лечения:
Действия при пропуске приема препарата
В случае пропуска приема препарата пациенту следует принять таблетку препарата Ксарелто® дозировкой 10 мг немедленно и на следующий день продолжить лечение по 1 таб./сут, как и ранее.
Профилактика рецидивов ТГВ или ТЭЛА после как минимум 6 месяцев лечения ТГВ или ТЭЛА
После как минимум 6 месяцев лечения тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии рекомендуемая доза препарата Ксарелто® составляет 10 мг 1 раз/сут или 20 мг** 1 раз/сут, в зависимости от индивидуального соотношения риска рецидива ТГВ или ТЭЛА и риска кровотечения.
Таблица 1.
Период | Схема приема | Суммарная суточная доза |
Лечение и профилактика рецидивов ТГВ или ТЭЛА | ||
от 1 до 21 дня | 15* мг 2 раза/сут | 30 мг |
После 22 дня | 20** мг 1 раз/сут | 20 мг |
Профилактика рецидивов ТГВ или ТЭЛА | ||
После как минимум 6 месяцев лечения ТГВ или ТЭЛА |
10 мг 1 раз/сут или 20** мг 1 раз/сут |
10 мг или 20 мг |
* В случае необходимости приема препарата в дозе 15 мг следует применять препарат Ксарелто®, выпускаемый в соответствующей дозировке, т.к. таблетки препарата с дозировкой 10 мг выпускаются без риски.
** В случае необходимости приема препарата в дозе 20 мг следует применять препарат Ксарелто®, выпускаемый в соответствующей дозировке.
Препарат Ксарелто® в дозировках 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды, в дозировке 10 мг - независимо от приема пищи.
Действия при пропуске приема препарата
Необходимо следовать назначенной схеме приема препарата.
В случае пропуска приема препарата при назначении препарата Ксарелто® в дозе 15 мг 2 раза/сут, следует немедленно принять пропущенную таблетку, чтобы обеспечить прием суммарной суточной дозы препарата, составляющей 30 мг. В этом случае допускается принять 2 таб. по 15 мг в один прием. На следующий день необходимо продолжить лечение в соответствии с рекомендованной схемой приема препарата.
В случае пропуска приема препарата при назначении препарата Ксарелто® 1 раз/сут следует немедленно принять пропущенную таблетку, чтобы обеспечить прием суточной дозы препарата. На следующий день необходимо продолжить лечение в соответствии с рекомендованной схемой приема препарата.
Отдельные группы пациентов
Коррекция дозы в зависимости от возраста больного (старше 65 лет), пола, массы тела или этнической принадлежности не требуется.
Безопасность и эффективность применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.
Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обусловливает клинически значимый риск кровотечения.
Пациентам с другими заболеваниями печени изменения дозы не требуются.
Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов со среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью), указывают на значимое усиление фармакологической активности препарата. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) клинические данные отсутствуют.
Имеющиеся ограниченные клинические данные демонстрируют значительное повышение концентрации ривароксабана у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15-29 мл/мин). Для лечения этой категории пациентов препарат Ксарелто® следует применять с осторожностью.
Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов с КК менее 15 мл/мин.
Примечание: Информация о применении препарата Ксарелто® в дозе 10 мг 1 раз/сут пациентам с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с установкой стента и имеющих среднюю степень нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин), размещена в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата Ксарелто® 15/20 мг (per. номер ЛП-001457).
Перевод пациентов с лечения антагонистами витамина К (АВК) на препарат Ксарелто®
При переводе пациентов с АВК на Ксарелто®, значения MHO будут ложно повышенными после приема препарата Ксарелто®. Поэтому показатель MHO не следует использовать для контроля антикоагулянтного эффекта Ксарелто® (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").
При профилактике инсульта и системной тромбоэмболии следует прекратить лечение АВК и начать лечение препаратом Ксарелто® при величине МНО ≤ 3.
При ТГВ и ТЭЛА следует прекратить лечение АВК и начать лечение препаратом Ксарелто® при величине МНО ≤ 2.5.
Перевод пациентов с препарата Ксарелто® на лечение АВК
Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарелто® на АВК. В переходный период, связанный с переводом на другой противосвертывающий препарат, необходимо обеспечить непрерывный и достаточный антикоагулянтный эффект. Следует иметь в виду, что Ксарелто® может способствовать повышению показателя МНО.
При переводе пациента с Ксарелто® на АВК, оба препарата следует давать одновременно до тех пор, пока MHO не достигнет ≥2. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную дозу АВК, а впоследствии руководствоваться значением МНО. В период совместного приема Ксарелто® и АВК MHO следует определять не ранее чем через 24 ч после предыдущего приема, но до приема следующей дозы Ксарелто®. После отмены препарата Ксарелто® определение MHO с достаточной степенью надежности возможно через 24 ч после приема последней дозы препарата (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").
Перевод пациентов с парентеральных антикоагулянтов на препарат Ксарелто®
При переводе пациента с парентеральных антикоагулянтов на препарат Ксарелто® прием препарата Ксарелто® следует начинать за 0-2 ч до предполагаемого введения следующей дозы парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или во время отмены длительно применяемого парентерального препарата (например, в/в нефракционированного гепарина).
Перевод пациентов с препарата Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты
Следует отменить Ксарелто® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта во время предполагаемого приема следующей дозы препарата Ксарелто®.
С осторожностью следует применять препарат:
Безопасность препарата оценивалась в тринадцати исследованиях III фазы, включавших 53103 пациента, принимавших препарат Ксарелто®.
Таблица 2. Число пациентов, участвовавших в исследовании и принявших как минимум 1 дозу ривароксабана, суммарная суточная доза и максимальная продолжительность лечения в клинических исследованиях 111 фазы с использованием препарата Ксарелто®
Число пациентов* | Суммарная суточная доза | Максимальная продолжительность лечения |
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава | ||
6097 | 10 мг | 39 дней |
Профилактика венозной тромбоэмболии у госпитализированных по медицинским показаниям пациентов | ||
3997 | 10 мг | 39 дней |
Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ, ТЭЛА | ||
6790 |
День 1-21: 30 мг Начиная с 22 дня: 20 мг После минимум 6 месяцев терапии: 10 мг или 20 мг |
21 месяц |
Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения | ||
7750 | 20 мг | 41 месяц |
Профилактика атеротромботических осложнений у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС) | ||
10225 | 5 мг или 10 мг соответственно, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или ацетилсалициловой кислотой с клопидогрелом или тиклопидином | 31 месяц |
Профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также для профилактики острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ИБС или ЗПА | ||
18244 | 5 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой 100 мг или 10 мг в монотерапии | 47 месяцев |
* Пациенты, получившие по меньшей мере одну дозу ривароксабана.
Таблица 3. Частота возникновения кровотечений и анемии у пациентов, получавших лечение препаратом Ксарелто® в клинических исследованиях III фазы
Количество пациентов | |
Любое кровотечение | Анемия |
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава | |
6.8% | 5.9% |
Профилактика венозной тромбоэмболии у госпитализированных по медицинским показаниям пациентов | |
12.6% | 2.1% |
Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ, ТЭЛА | |
23% | 1.6% |
Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения | |
28 событий на 100 пациенто-лет | 2.5 события на 100 пациенто-лет |
Профилактика атеротромбических осложнений у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС) | |
22 события на 100 пациенто-лет | 1.4 события на 100 пациенто-лет |
Профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также для профилактики острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ИБС или ЗПА | |
6.7 события на 100 пациенто-лет | 0.15 события на 100 пациенто-лет* |
* При сборе данных о нежелательных явлениях применялся предустановленный выборочный подход.
Учитывая механизм действия, применение препарата Ксарелто® может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Риск развития кровотечений может увеличиваться у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел "С осторожностью"). Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) варьируют в зависимости от локализации, степени тяжести или продолжительности кровотечения и/или анемии (см. раздел "Передозировка").
Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки или шока, развитие которого нельзя объяснить другими причинами. В некоторых случаях вследствие анемии развивались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди и стенокардия.
При применении препарата Ксарелто® регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром повышенного субфасциального давления (компартмент-синдром) и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, следует учитывать возможность кровотечения при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты.
Частота встречаемости НЛР (нежелательных лекарственных реакций) при применении препарата Ксарелто® приведена в таблице ниже. В рамках каждой группы, выделенной по частоте, нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Частота встречаемости определяется как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000).
Таблица 4. Все возникшие на фоне лечения нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные у пациентов в клинических исследованиях III фазы (кумулятивные данные RECORD 1-4, ROCKET AF, J-ROCKET, MAGELLAN, ATLAS, EINSTEIN (DVT/PE/Extension/CHOICE) и COMPASS*)
Часто | Нечасто | Редко |
Со стороны крови и лимфатической системы | ||
Анемия (включая соответствующие лабораторные показатели) | Тромбоцитоз (включая повышенное содержание тромбоцитов)A | |
Со стороны иммунной системы | ||
Аллергическая реакция, аллергический дерматит | ||
Cо стороны нервной системы | ||
Головокружение, головная боль | Внутримозговое и внутричерепное кровоизлияние, обморок | |
Со стороны органа зрения | ||
Кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву) | ||
Со стороны сердца | ||
Тахикардия | ||
Со стороны сосудов | ||
Снижение АД, гематома | ||
Со стороны дыхательной системы | ||
Носовое кровотечение, кровохарканье | ||
Со стороны пищеварительной системы | ||
Кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боль в животе, диспепсия, тошнота, запорА, диарея, рвотаА | Сухость во рту | |
Со стороны печени и желчевыводящих путей | ||
Нарушение функции печени | Желтуха | |
Со стороны кожи и подкожных тканей | ||
Кожный зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), кожная сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния | Крапивница | |
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани | ||
Боль в конечностяхА | Гемартроз | Кровоизлияние в мышцу |
Со стороны почек и мочевыводящих путей | ||
Кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию), нарушение функции почек (включая повышение концентрации креатинина, повышение концентрации мочевины крови)А | ||
Со стороны половой системы | ||
Кровотечение из урогенитального тракта (включая меноррагиюв) | ||
Общие расстройства | ||
ЛихорадкаА, периферический отек, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость и астению) | Ухудшение общего самочувствия (включая недомогание) | Локальный отекА |
Лабораторные и инструментальные данные | ||
Повышение активности печеночных трансаминаз | Повышение концентрации билирубина, повышение активности ЩФА, повышение активности ЛДГА, повышение активности липазыА, повышение активности амилазыА, повышение активности ГГТА | Повышение концентрации конъюгированного билирубина (с соответствующим повышением активности АЛТ или без него) |
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций | ||
Кровотечение после медицинской манипуляции (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), гематома | Выделение секрета из раныА | Сосудистая псевдоаневризмаС |
А Наблюдались после больших ортопедических операций на нижних конечностях.
В Регистрировались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин моложе 55 лет.
С Регистрировались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после проведения чрескожных вмешательств).
* Применялся предварительно заданный избирательный подход к сбору данных по нежелательным явлениям. Т.к. частота нежелательных лекарственных реакций не повысилась, и т.к. никаких новых нежелательных лекарственных реакций идентифицировано не было, данные из исследования COMPASS не были включены для расчета частоты в данной таблице.
Во время пострегистрационного мониторинга сообщалось о случаях приведенных ниже нежелательных реакций, развитие которых имело временную связь с приемом препарата Ксарелто®. Оценить частоту встречаемости таких нежелательных реакций в рамках пострегистрационного мониторинга не представляется возможным.
Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, аллергический отек. В рамках регистрационных клинических исследований (РКИ) III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (от ≥1/1000 до <1/100).
Со стороны печени и желчевыводящих путей: холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение). В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как редкие (от ≥1/10000 до <1/1000).
Со стороны кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения. В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (от ≥1/1000 до <1/100).
3 года. Не использовать по истечении срока годности.
Фармакокинетическое взаимодействие
Выведение ривароксабана осуществляется главным образом посредством метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а также - путем почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества с использованием систем переносчиков P-gp/Bcrp (Р-гликопротеина/белка устойчивости к раку молочной железы).
Ингибирование CYP
Ривароксабан не ингибирует CYP3A4 или любые другие основные изоферменты CYP.
Индукция CYP
Ривароксабан не индуцирует CYP3A4 или любые другие основные изоферменты CYP.
Влияние на ривароксабан
Одновременное применение ривароксабана и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса ривароксабана и, таким образом, значительно увеличить его системное воздействие.
Совместное применение ривароксабана и противогрибкового средства из группы азолов кетоконазола (400 мг 1 раз/сут), являющегося мощным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.6 раза и увеличению средней Cmax ривароксабана в 1.7 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамического действия препарата.
Совместное назначение ривароксабана и ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (600 мг 2 раза/сут), являющегося мощным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.5 раза и увеличению средней Cmax ривароксабана в 1.6 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамического действия препарата. В связи с этим ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов или ингибиторами протеазы ВИЧ.
Ожидается, что другие лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана – с участием CYP3A4 или Р-гликопротеина, будут увеличивать концентрацию ривароксабана в плазме до менее значимых значений.
Кларитромицин (500 мг 2 раза/сут), мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и умеренный ингибитор Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC в 1.5 раза и Cmax ривароксабана в 1.4 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Cmax и считается клинически незначимым.
Эритромицин (500 мг 3 раза/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC и Cmax ривароксабана в 1.3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Cmax и считается клинически незначимым.
У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КК 50-80 мл/мин) эритромицин (500 мг 3 раза/сут) вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 1.8 раза и Cmax в 1.6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии. У пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин) эритромицин вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 2.0 раза и Cmax в 1.6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии.
Флуконазол (400 мг 1 раз/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1.4 раза и увеличение средней Cmax в 1.3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Cmax считается клинически незначимым.
Следует избегать одновременного применения ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении.
Совместное применение Ксарелто® и рифампицина, являющегося мощным индуктором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими мощными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентрации ривароксабана в плазме. Уменьшение концентрации ривароксабана в плазме признано клинически незначимым. Мощные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью.
Фармакодинамическое взаимодействие
После одновременного применения эноксапарина натрия (однократная доза 40 мг) и препарата Ксарелто® (однократная доза 10 мг) наблюдался суммированный эффект в отношении активности анти-фактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными суммированными эффектами в отношении проб на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.
После совместного применения препарата ривароксабана в дозе 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.
Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном в дозе 15 мг и клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но у части пациентов обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее со степенью агрегации тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора.
Перевод пациентов с варфарина (МНО от 2 до 3) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО от 2 до 3 ) сопровождался более чем аддитивным увеличением протромбинового времени/МНО (Неопластин) (в отдельных случаях до 12), тогда как эффекты изменения аЧТВ, подавления активности фактора Xa и эндогенного потенциала тромбина (ЭПТ) были аддитивными.
Для оценки фармакодинамических эффектов препарата Ксарелто® в переходный период можно провести анализ анти-Ха факторной активности, PiCT и HepTest, если на определяемые в их ходе показатели не повлиял варфарин.
Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все анализы (включая ПВ, аЧТВ, подавление активности фактора Xa и ЭПТ) отражали исключительно эффект препарата Ксарелто®.
Для оценки фармакодинамических эффектов варфарина в переходный период можно использовать показатель МНО, измеренный в момент достижения Cmin ривароксабана (через 24 ч после приема дозы ривароксабана), т.к. в этот момент времени влияние ривароксабана на результаты анализа минимально.
Фармакокинетического взаимодействия между варфарином и препаратом Ксарелто® не обнаружено.
Лекарственное взаимодействие препарата Ксарелто® с антагонистом витамина К (АВК) фениндионом не изучалось. Рекомендуется по мере возможности избегать перевода пациентов с терапии препаратом Ксарелто® на терапию АВК фениндионом и наоборот.
Имеется ограниченный опыт перевода пациентов с терапии АВК аценокумаролом на препарат Ксарелто®.
Если возникает необходимость перевести пациента с терапии препаратом Ксарелто® на терапию АВК фениндионом или аценокумаролом, то следует соблюдать особую осторожность, в период совместного приема препарата Ксарелто® и АВК ежедневный контроль фармакодинамического действия препаратов (МНО, протромбиновое время) должен проводиться непосредственно перед приемом следующей дозы Ксарелто®.
Если возникает необходимость перевести пациента с терапии АВК фениндионом или аценокумаролом на терапию препаратом Ксарелто®, то следует соблюдать особую осторожность, контроль фармакодинамического действия препаратов при этом не требуется.
Как и в случае применения других антикоагулянтов, необходимо соблюдать осторожность при совместном применении препарата Ксарелто® с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН), поскольку применение этих препаратов повышает риск кровотечения. Результаты клинических исследований продемонстрировали численное повышение больших и небольших клинически значимых кровотечений во всех группах лечения при совместном применении этих препаратов.
Сопутствующее применение других препаратов
Не отмечалось клинически значимых фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействич при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом (субстратом CYP3A4), дигоксином (субстратом Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстратом CYP3A4 и P-gp).
Совместное применение с ингибитором протоновой помпы омепразолом, блокатором гистаминовых Н2-рецепторов ранитидином, антацидами алюминия гидроксидом/магния гидроксидом, напроксеном, клопидогрелом или эноксапарином не влияет на биодоступность и фармакокинетику ривароксабана.
Не наблюдалось никакого клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия при совместном применении Ксарелто® и 500 мг ацетилсалициловой кислоты.
Механизм действия
Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.
Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор Ха является компонентом формирующегося протромбиназного комплекса, действие которого приводит к превращению протромбина в тромбин. В результате эти реакции приводят к формированию фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином. Одна молекула фактора Ха катализирует образование более 1000 молекул тромбина, что получило название "тромбинового взрыва". Скорость реакции связанного в протромбиназе фактора Ха увеличивается в 300000 раз по сравнению с таковой свободного фактора Ха, что обеспечивает резкий скачок в уровне тромбина. Селективные ингибиторы фактора Ха могут остановить "тромбиновый взрыв". Таким образом, ривароксабан оказывает влияние на результаты некоторых специфических или общих лабораторных исследований, применяемых для оценки свертывающих систем.
Фармакодинамические эффекты
У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r=0.98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку MHO откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов.
У пациентов, которым проводятся большие ортопедические операции, 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 13 до 25 сек.
У пациентов, получающих ривароксабан для лечения и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 17 до 32 сек у пациентов, принимающих 15 мг 2 раза/сут, и от 15 до 30 сек у пациентов, принимающих 20 мг 1 раз/сут.
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.
В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако если для этого есть клиническое обоснование (например, при передозировке препарата или в случае необходимости экстренного хирургического вмешательства), концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного теста анти-фактора Ха (например, STA-Liquid Anti-Xa, производитель Диагностика Стаго САС, Франция или аналогичный).
У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT под влиянием ривароксабана не наблюдалось.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.
Применение сопутствующих препаратов
Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов (например, кетоконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, ритонавиром). Эти препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина. Таким образом, данные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в 2.6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений.
Однако противогрибковый препарат группы азолов флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное действие на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно.
Нарушение функции почек
Ривароксабан следует с осторожностью применять у пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме. У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КК<30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышена (в 1.6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечения. Вследствие основного заболевания у таких пациентов имеется повышенный риск развития как кровотечения, так и тромбоза. В связи с ограниченным количеством клинических данных, препарат Ксарелто® следует применять с осторожностью у пациентов с КК 15-29 мл/мин. Клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому применение препарата Ксарелто® у таких пациентов не рекомендуется.
За пациентами с тяжелым нарушением функции почек (КК 15-29 мл/мин) или повышенным риском кровотечения, а также пациентами, получающими сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов или ингибиторами ВИЧ-протеаз, необходимо проводить тщательное наблюдение на предмет наличия признаков кровотечения после начала лечения.
Наблюдение может осуществляться путем проведения регулярного физикального обследования пациентов, тщательного контроля за состоянием дренажа послеоперационной раны, а также путем периодического определения гемоглобина.
Оперативные вмешательства при переломе проксимальных отделов бедренной кости
Применение Ксарелто® при оперативных вмешательствах по поводу перелома проксимальных отделов бедренной кости не изучалось в интервенционных клинических исследованиях. Имеются ограниченные клинические данные, полученные в наблюдательных исследованиях, у пациентов, подвергающихся оперативным вмешательствам при переломе нижних конечностей, в т.ч. при переломе проксимальных отделов бедренной кости.
Риск кровотечения
Как и при приеме других антикоагулянтов необходимо тщательно наблюдать пациентов, принимающих препарат Ксарелто®, для выявления признаков кровотечения.
В случае тяжелого кровотечения прием препарата Ксарелто® следует прекратить.
В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (а именно: кровотечение из носа, десен, ЖКТ, мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное или усиленное менструальное кровотечение) и анемия наблюдались чаще при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, лабораторное исследование гемоглобина/гематокрита может быть значимым для выявления скрытых кровотечений и количественной оценки клинической значимости явных кровотечений, которые будут сочтены допустимыми.
Ксарелто®, как и другие антитромботические средства, следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих повышенный риск кровотечений, в т.ч.:
Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как НПВП, ингибиторы агрегации тромбоцитов, другие антитромботические препараты или СИОЗС и СИОЗСН.
Пациентам с риском развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки может быть назначено соответствующее профилактическое лечение.
При необъяснимом снижении гемоглобина или АД необходимо искать источник кровотечения.
Терапия ривароксабаном не требует рутинного мониторинга его экспозиции. Тем не менее измерение концентрации ривароксабана с помощью калиброванного теста для количественного определения анти-Ха активности, может оказаться полезным в исключительных случаях, когда информация об экспозиции ривароксабана может быть использована при принятии клинически значимых решений, например, в случае передозировки или экстренного хирургического вмешательства.
Удлинение корригированного интервала QT
На фоне лечения ривароксабаном удлинение интервала QT не наблюдалось.
Спинальная анестезия
При выполнении эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции у пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу. Риск этих событий в дальнейшем повышается при применении постоянного эпидурального катетера или сопутствующей терапии лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз. Травматичное выполнение эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут способствовать повышению риска.
Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение.
Врач должен сопоставить потенциальную пользу и риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов.
С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применение ривароксабана и эпидуральной/спинальной анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый.
Эпидуральный катетер извлекают не ранее чем через 18 ч после назначения последней дозы ривароксабана. Ксарелто® не следует назначать ранее чем через 6 ч после извлечения эпидурального катетера. В случае травматичной пункции назначение препарата Ксарелто® следует отложить на 24 ч.
Хирургические операции и вмешательства
Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием Ксарелто® следует прекратить, по крайней мере, за 24 ч до вмешательства, если это возможно, и на основании заключения врача. Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.
Прием препарата Ксарелто® следует возобновить после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства при условии наличия соответствующих клинических показателей и адекватного гемостаза.
Женщины репродуктивного возраста
Препарат Ксарелто® можно принимать женщинам детородного возраста только при условии применения эффективных методов контрацепции.
Кожные реакции
При проведении постмаркетинговых наблюдений сообщалось о случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При первом появлении тяжелой кожной сыпи (например, при ее распространении, интенсификации и/или образовании волдырей) или при наличии других симптомов гиперчувствительности, связанных с поражением слизистой оболочки, следует прекратить терапию препаратом Ксарелто®.
Пациенты с искусственными клапанами сердца
Основываясь на данных рандомизированного контролируемого клинического исследования по сравнению терапии препаратом Ксарелто® и антитромбоцитарной терапии, применение препарата Ксарелто® не рекомендуется для профилактики тромбозов у пациентов, перенесших недавнюю транскатетерную замену аортального клапана (TAVR). Безопасность и эффективность применения препарата Ксарелто® не изучались у пациентов с какими-либо другими искусственными клапанами сердца или у пациентов после иных вмешательств на клапанах сердца, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение препарата Ксарелто® обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данных категорий пациентов.
Пациенты с высоким риском тройного позитивного антифосфолипидного синдрома
Применение препарата Ксарелто® не рекомендуется у пациентов, имеющих тромбозы в анамнезе, у которых диагностирован устойчивый тройной позитивный антифосфолипидный синдром (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I), поскольку терапия ривароксабаном сопровождается повышенной частотой рецидивов тромботических событий в сравнении с терапией АВК.
Пациенты с гемодинамически нестабильной ТЭЛА и пациенты, которым требуется проведение тромболизиса или тромбэктомии
Ривароксабан не рекомендуется в качестве альтернативы нефракционированному гепарину у пациентов с гемодинамически нестабильной тромбоэмболией легочной артерии, а также у пациентов, которые могут нуждаться в проведении тромболизиса или тромбэктомии, поскольку безопасность и эффективность препарата Ксарелто® при таких клинических ситуациях не установлена.
Данные по безопасности, полученные из доклинических исследований
За исключением эффектов, связанных с усилением фармакологического действия (кровотечений), при анализе доклинических данных, полученных в исследованиях по фармакологической безопасности, специфической опасности для человека не обнаружено.
Сообщалось о редких случаях передозировки при приеме ривароксабана до 600 мг без развития кровотечений или других нежелательных реакций. Вследствие ограниченного всасывания ожидается эффект насыщения без дальнейшего повышения среднего содержания ривароксабана в плазме при гипертерапевтических дозах (50 мг или выше).
Лечение: специфический антидот ривароксабана неизвестен. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.
Лечение кровотечений
При возникновении осложнения в виде кровотечения, следующий прием препарата должен быть отложен или лечение должно быть отменено, в зависимости от ситуации. Т1/2 ривароксабана составляет приблизительно 5-13 ч. Лечение следует подбирать индивидуально, в соответствии с тяжестью и локализацией кровотечения.
При необходимости можно применять соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, восполнение объема жидкости и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарная масса или свежезамороженная плазма, в зависимости от сопутствующей анемии или коагулопатии) или тромбоцитов.
Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, может быть назначен специфический прокоагулянт, например, концентрат протромбинового комплекса, концентрат активированного протромбинового комплекса или рекомбинантный фактор VIIa (rf VIIa). Однако в настоящее время опыт применения этих препаратов при лечении пациентов, получающих ривароксабан, очень ограничен.
Ожидается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияния на противосвертывающую активность ривароксабана.
Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих Ксарелто®. Научное обоснование целесообразности или опыт использования системного гемостатического препарата десмопрессин у пациентов, получающих Ксарелто®, отсутствует.
Всасывание
Ривароксабан быстро всасывается; Cmax достигается через 2-4 ч после приема таблетки.
Абсолютная биодоступность ривароксабана после приема в дозе 10 мг высокая (80-100%) независимо от приема пищи. При приеме ривароксабана в дозе 10 мг с пищей не отмечено изменения AUC и Cmax. Ривароксабан в дозе 10 мг можно назначать во время еды или независимо от приема пищи.
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%.
Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в ЖКТ. Уменьшение на 29% и 56% AUC и Cmax, соответственно, в сравнении с приемом целой таблетки, наблюдалось при введении гранулята ривароксабана в проксимальный отдел тонкой кишки. Экспозиция препарата также уменьшается при его введении в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную кишку. Следует избегать введения ривароксабана в ЖКТ дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции препарата.
Биодоступность (AUC и Cmax) ривароксабана 20 мг при приеме целой таблетки сопоставима с биодоступностью препарата, принятого внутрь в виде измельченной таблетки (в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде), а также с биодоступностью препарата при введении через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания. Учитывая предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования биодоступности применимы также и к более низким дозам.
Распределение
В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связывается с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Vd - умеренный, Vss составляет приблизительно 50 л.
Метаболизм
При приеме внутрь приблизительно 2/3 назначенной дозы ривароксабана подвергаются метаболизму и в дальнейшем выводятся равными частями с мочой и калом. Оставшаяся 1/3 дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции.
Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей.
Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и Всrр (белка резистентности рака молочной железы).
Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены.
Выведение
При выведении ривароксабана из плазмы конечный T1/2 составляет от 5 до 9 ч у молодых пациентов.
Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста старше 65 лет концентрация ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1.5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы конечный T1/2 у пациентов пожилого возраста составляет от 11 до 13 ч. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.
Пол. У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.
Масса тела. Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%). Коррекция дозы препарата в зависимости от массы тела пациента не требуется.
Дети. Данные о фармакокинетике у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствуют.
Межэтнические различия. Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.
Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с циррозом печени с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1.2 раза) от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых добровольцев. У пациентов с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значимо повышенной (в 2.3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами. Значение несвязанной AUC было повышено в 2.6 раза. Скорость выведения ривароксабана почками у таких пациентов была снижена также, как и у пациентов со средней степенью почечной недостаточности. Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют.
Подавление активности фактора Ха у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) было выражено сильнее (в 2.6 раза), чем у здоровых добровольцев; протромбиновое время также в 2.1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. Пациенты со среднетяжелой печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым временем.
Применение препарата Ксарелто® противопоказано у пациентов с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения, включая пациентов с циррозом печени классов В и С по классификации Чайлд-Пью.
Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек наблюдалось увеличение AUC ривароксабана, обратно пропорциональное степени снижения почечной функции, оцениваемой по клиренсу креатинина. У пациентов с легкой (КК 50-80 мл/мин), средней (КК 30-49 мл/мин) или тяжелой (КК 15-29 мл/мин) степенью почечной недостаточности наблюдалось соответственно 1.4-, 1.5- и 1.6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC) по сравнению со здоровыми добровольцами. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.
У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью нарушения функции почек общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1.5, 1.9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое время также увеличивалось в 1.3, 2.2 и 2.4 раза, соответственно.
Данные о применении ривароксабана у пациентов с КК<15 мл/мин отсутствуют.
В связи со значительным связыванием с белками плазмы считается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью гемодиализа.
Не рекомендуется применять препарат Ксарелто® у пациентов с КК<15 мл/мин, у пациентов с КК 15-29 мл/мин препарат следует применять с осторожностью.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, двояковыпуклые; методом выдавливания нанесена гравировка: на одной стороне - треугольник с обозначением дозировки "10", на другой - фирменный байеровский крест.
Беременность
Эффективность и безопасность применения ривароксабана у беременных не установлены. Данные, полученные в экспериментальных исследованиях на животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием препарата (например, осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности. Первичного тератогенного потенциала не обнаружено.
Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плацентарный барьер ривароксабан противопоказан при беременности.
Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном.
Период грудного вскармливания
Эффективность и безопасность применения Ксарелто® у женщин в период лактации не установлены. Данные, полученные в экспериментальных исследованиях на животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Ривароксабан может применяться только после отмены грудного вскармливания.
Фертильность
Исследования показали, что ривароксабан не влияет на мужскую и женскую фертильность у крыс. Исследований влияния ривароксабана на фертильность у человека не проводилось.
Противопоказано применение в детском и подростковом возрасте до 18 лет.
Проверено фармацевтом
Заведующий аптечным пунктом. Стаж – 7 лет
Вы смотрели
Формы выпуска
Информация о товаре, включая его цену, носит ознакомительный характер и не является публичной офертой согласно ст 437 ГК РФ